繁盛的中环街道上，突然一声爆炸巨响，押款车一亿美元新钞被天养生（吴京饰）等一帮劫匪于路上公然劫走。多名无辜人员死伤，其中一人为警员陈晋（谢霆锋饰）的未婚妻子。陈晋自此立誓追捕天养生以报仇雪恨，可天养生与一亿美元却不见踪迹。
半年后，见习督察方奕威（余文乐饰）带领警员截查车辆时遇袭，队员全体重伤，原来天养生一伙重新出现。高级警司章文耀（林嘉华饰）和罗沛权（郑浩南饰）共同策划连锁行动，誓要将一伙匪徒逮捕。巡警卫景灏（房祖名饰）的哥哥是名打入天养生团伙内部的卧底，碍于身份，他被暂时停职，并想着还哥哥一个清白。三人的追捕中几次不敌天养生，但发现警方有内奸……

　　马昊天（刘青云 饰）、 苏建秋（古天乐 饰） 和张子伟（张家辉 饰）是从小一起长大的好兄弟，三人长大后都为警队扫毒科效力。为扫除国际毒贩，阿秋抛家舍业在贩毒集团里做卧底已有时日，迟迟不能过正常人生活，让他极为烦躁心情低落，大哥兼上司阿天和探员兄弟子伟常常劝解，“捉住最后一个大毒枭他就能归队”！ 　　然而，事情在最后一刻还是没有转机，警队高层要阿秋继续跟进，放长线钓大鱼，阿秋深感不满和挫败。最后说定，三兄弟一起赴泰国抓捕最大毒枭八面佛（卢海鹏 饰），帮阿秋解脱。未想，八面佛动用军队袭击警察，危急时刻要阿天在阿秋和子伟两兄弟中选择一个带走，另一个只能被推进池塘喂鳄鱼。阿天进退两难，手心手背，然而他做的决定却已经注定了这场“扫毒”行动得代价，被放弃的是否能够死里逃生，被留下的是否会感恩戴德，做选择的又能否心安理得？天地之大谁能做到不问恩仇！