杰西（多米尼克·库珀 Dominic Cooper 饰）曾经是一名黑帮打手，金盆洗手之后，他回到了阔别已久的故乡，继承了父亲的教堂，成为了一名传教士。每一天，杰西都过着浑浑噩噩的生活，丝毫不将自己神圣的职业当做一回事，然而某日，前女友塔里普（鲁丝·内伽 Ruth Negga 饰）和爱尔兰吸血鬼卡西迪（约瑟夫·吉尔甘 Joseph Gilgun 饰）不请自来，彻底搅乱了杰西平静的生活。
一股名为“创世”的强大力量盯上了杰西，寄宿在了他的身体之中，杰西就此拥有了能够操纵他人言行的强大力量，然而，创世亦正亦邪，甚至有可能令杰西丢掉小命，体内藏着这样一颗定时炸弹，杰西一行人踏上了寻找上帝之旅。

故事发生在1926年的纽约，彼时，麻鸡们对魔法师的抵制达到了最高峰，由玛丽露所领导的反魔法组织活动频繁。与此同时，街头巷尾之中时时发生的种种灾难意外让魔法世界的存在离暴露仅有一线之隔，整个魔法部陷入了空前紧张的气氛之中。 就在这个节骨眼上，环游世界进行着研究神奇魔法动物之行动的魔法动物学家纽特·斯卡曼德抵达了纽约，他随身携带的魔法手提箱里，装着几十种他一路营救的魔法动物们，而他的一举一动，均处于隶属于魔法部的前傲罗蒂娜的监视之下。一场意外中，麻鸡雅各布误拿了纽特的手提箱，并且放出了藏在箱子里的魔法动物，为此，纽特、蒂娜、雅各布和蒂娜的妹妹奎妮不得不踏上了寻找魔法动物的旅途。