身陷囹圄的李问（郭富城 饰）被引渡回港，他原本隶属于一个的跨国假钞制贩组织。该组织曾犯下过多宗恶性案件，而首脑“画家”不仅始终逍遥法外，连真面目都没人知道。为了逼迫李问吐露“画家”真实身份，警方不惜用足以判死刑的假罪证使其就范。就在此时，富有的遗孀阮文（张静初 饰）申请保释李问，而警方提出的条件依然是“画家”的真面目。
原来早在十数年前，李问和阮文是一对画家情侣，无奈女友的作品受人青睐，李问的画作却被贬得一文不值。就在此困顿期间，他制作假画的才能被“画家”（周润发 饰）发掘，进而成为对方美元假币团伙中的一员……

凯特（凯乐·利 Chyler Leigh 饰）的父亲在一场意外中死去，凯特始终觉得这一切都是一场阴谋。为了查明父亲死亡的真相，凯特成为了一名刑警。然而，凯特有一个坏毛病，她是一个驾驶车辆非常狂野的暴力司机，因为这个毛病，凯特屡屡闯祸，被领导接二连三的降级，最终沦为了小小的街头巡查。
一次偶然中，凯特结识了一位名叫里昂（雅基·伊多 Jacky Ido 饰）的黑人出租车司机，里昂身为非法移民，每天都要面对被驱逐出境的威胁。凯特看中了里昂的车技，决定和他联手，里昂替她开车，她则可以帮助里昂解决他的户籍问题。这看上去八竿子打不到一起去的两人配合起来却意外的天衣无缝。

Rick（张国荣饰）是个顶级射击手，自第一次参加IPSC实战枪击比赛起，已连获数届冠军，Rick的拿手好戏是double tap，即在最短时间内打出两枪，弹孔在同一点上。Rick还是个改良枪支的专家，经他改良后，枪的性能可发挥到最高点。
苗志舜督查（方中信饰）同样是个射击好手，这一次，两人在IPSC比赛中各显身手，不相上下。附加赛中，一名炒股失败的警察突然精神失常，持枪威胁人群，危急关头，Rick果断地将其一枪击毙。
枪杀他人给Rick带来了严重的心理负担，睡不着觉、头疼，甚至产生幻觉等症状让他寝食难安，而更可怖的是，心魔已经产生，他竟从杀人中获得了无与伦比的快感，任凭他如何努力摆脱，似乎依旧徒然……

1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。
1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。