2029年，变种人大幅减少，X战警早已解散。身心疲惫的金刚狼罗根的自愈因子逐渐消失，整天饮酒度日，靠当司机养家。他在墨西哥边境隐居，并照顾着饱受病痛折磨的老X教授。有一天，一位陌生女子让罗根送一个叫劳拉的女孩去加拿大边境，一开始罗根拒绝了，但查尔斯一直在等着这个女孩的出现，劳拉拥有超强的战斗力，而且在许多方面都很像金刚狼。她被一个强大公司的幕后人物所追踪，因为她的DNA里有连接罗根的秘密，一场无休止的追捕由此展开。

斯特兰奇博士（本尼迪克特·康伯巴奇 饰）是一名外科手术医生，他拥有着高超的智商和精湛的技艺，是医院乃至整个医学界的传奇人物。某一日，斯特兰奇博士遭遇了一场可怕的车祸，尽管保住了双手，但这双手伤痕累累不住颤抖，这也就意味着，他再也不能拿起手术刀，站在无影灯下了。
斯特兰奇博士的生活就此失去了意义陷入了绝望之中，他决定远赴尼泊尔，寻找传说中能够治愈他双手的神秘力量。在尼泊尔，风尘仆仆的斯特兰奇博士拜入了神秘的古一法师（蒂尔达·斯文顿 饰）门下，成为了其弟子，与此同时，古一法师曾经的弟子卡西利亚斯（麦斯·米科尔森 饰）亦在虎视眈眈，企图完成他获得永生的大业。