墨西哥边境小镇来了一位大镖客（克林特·伊斯特伍德 饰），他得知镇上势不两立的两大帮派罗霍兄弟和镇长巴克斯特相厮杀已久，便决定与两派斡旋，除去镇上恶势力，恢复小镇的平静。他目击罗霍兄弟劫杀了一队士兵并私占黄金，于是利用两具士兵尸体吸引巴克斯特来寻找罗霍兄弟的罪证。同时，他又将消息透露给罗霍兄弟，导致双方展开了一场激烈枪战。乔在两派激战时找到了黄金，并发现被罗霍兄弟囚禁的女人玛利索，他将玛利索交给巴克斯特，换回了在激战中被捕获的儿子安东尼奥。但后来他得知玛利索是被罗霍家的雷蒙抢占，于是设法救出了她，帮助她与丈夫孩子一起逃出镇子。深爱着玛利索的雷蒙发现心爱的女人被放走，便认定是巴克斯特一家所为，于是展开了疯狂的报复。究竟两大帮派谁胜谁负，作为中间人的大镖客能否实现恢复小镇和平的计划？

Indio（吉昂·马利亚·沃隆特 Gian Maria Volonté 饰）是一个穷凶极恶的通缉犯，他伙同他的团伙屡次作案，他有一个怀表，每次大开杀戒之前都会看一看表，表上有一个女人的照片。赏金猎人Manco（克林特·伊斯特伍德 Clint Eastwood 饰）正在追捕Indio，而另外一个赏金猎人Colonel Douglas Mortimer （李·范·克里夫 Lee Van Cleef 饰）也在追捕同样的目标。两人一开始都看对方不顺眼，后来才决定一起追捕Indio。两人得知Indio准备去抢劫银行，于是定下计谋，让Mortimer加入Indio的团队，之后再和Manco来个里应外合。后来两人不慎被Indio所抓获。到底Manco和Mortimer能否除掉Indio，而Indio怀表里那个女人又和Mortimer有何联系？

1869年，一列驶往美国德克萨斯州科尔比镇的列车，羁押着即将被送往当地处决的杀人魔头卡文迪什（威廉·菲德内尔 William Fichtner 饰），未料途中卡文迪什在同伙的协助下逃脱。同在囚犯车箱内的印第安人杀手Tonto（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）和联邦检查官约翰·雷德（艾米•汉莫 Armie Hammer 饰）历经万险，侥幸逃生，谁知却被后者投入监牢。约翰身为骑警的老哥丹（詹姆斯·戴尔 James Badge Dale 饰）率手下追捕卡文迪什，结果遭到对方残忍屠戮。随行的约翰在越狱逃走的Tonto的帮助下再度捡回一条命，并得知骑警中叛徒的真身。对于这个本应死掉的人来说，也许只有戴上面具才能匡扶正义。
白人和印第安人，两个原本没有任何交集的人踏上复仇之路……