故事发生在未来的时空之中，犬流感的肆虐让市长（野村训市 配音）颁布的狗狗流放法案，将城市里的所有犬类都投放到了“垃圾岛”之上，任它们自生自灭，市长家的护卫犬点点（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 饰）首当其冲。就这样，本来被养在家中锦衣玉食的狗狗们，都成为了要在垃圾堆里找食物吃的流浪狗。
首领（布莱恩·科兰斯顿 Bryan Cranston 配音）、君主（爱德华·诺顿 Edward Norton 配音）、老板（比尔·默瑞 Bill Murray 配音）、公爵（杰夫·高布伦 Jeff Goldblum 配音）和国王（鲍勃·巴拉班 Bob Balaban 配音）是岛上的五只流浪狗，它们通常结伴行动。一天，市长的养子阿塔里（科宇·兰金 Koyu Rankin 配音）忽然驾驶着飞机降落在了岛上，他要在这里寻找他一生的挚友点点。

故事要从一位无名作家（裘德·洛 Jude Law 饰）说起，为了专心创作，他来到了名为“布达佩斯”的饭店，在这里，作家遇见了饭店的主人穆斯塔法（F·莫里·亚伯拉罕 F. Murray Abraham 饰），穆斯塔法邀请作家共进晚餐，席间，他向作家讲述了这座饱经风雨的大饭店的前世今生。
饭店曾经的主人名叫古斯塔沃（拉尔夫·费因斯 Ralph Fiennes 饰），而年轻的穆斯塔法（托尼·雷沃罗利 Tony Revolori 饰）在当时不过是追随着他的一介小小门童。古斯塔沃为人正直，精明能干，在他的经营和组织之下，布达佩斯大饭店成为了当时首屈一指的度假胜地。古斯塔沃和年迈的D夫人（蒂尔达·斯文顿 Tilda Swinton 饰）情投意合，D夫人去世后，在遗嘱中将一副价值连城的名画留给了古斯塔沃，这一举动惹恼了她的儿子迪米特里（阿德里安·布洛迪 Adrien Brody 饰），布达佩斯大饭店和古斯塔沃的厄运就此拉开了帷幕。

影片被描述为“对生命意义的诗意沉思”。故事发生在1955年左右的一座虚构的美国沙漠小镇，此时镇上正在举办初级天文学家/太空人大会，这个活动汇集了来自全国各地的学生和家长一起进行学术竞赛，但他们的行程被一场足以撼动世界的大事件给打乱。