六爷（冯小刚 饰）曾是老北京知名的老炮儿之一，如今过着悠闲自得的日子，却不想自己的儿子晓波（李易峰 饰）被卷入了与“小爷”小飞（吴亦凡 饰）的纠纷中。六爷出面试图以老规矩摆平这起纠纷，并找来昔日老友闷三儿（张涵予 饰 ）、话匣子（许晴 饰）、灯罩儿（刘桦 饰）帮忙，却发现这个时代已经有了一群新的“话事人”，自己这个顽主的江湖地位已经动摇，并且曾经坚持的价值已经渐渐被时代所抛弃，廉颇老矣尚能饭否？

抗日战争时期，一队八路军来到了沂蒙山区的堡垒村马牧池，随他们一同前来的还有国际友人捐赠的奶牛。长年生活在大山中的村民从没见过这种黑白相间、奶量充足的牛，他们备感惊奇。不久，日军船尻部队逼近，八路军紧急撤退，临行前将奶牛托付给村民喂养。贫穷胆小的村民担心奶牛会带来灾难，他们通过抓红豆的方式选出养牛人，小寡妇九儿（闫妮 饰）帮破落户牛二（黄渤 饰）抓阄，最终使牛二成了这倒霉的“幸运儿”。
残酷血腥的扫荡过后，村民们全被杀害，只有牛二和奶牛成为幸存者。尚未得到喘息之时，另一队日军部队路过此地，并将伤员留在这里。从这天起，肩负着保护奶牛重任的牛二想尽办法和日军、土匪、江湖郎中等各色人等展开周旋，而那头倔脾气的搭档也让他头疼不已……

1998年，山东青年刘承强（高虎 饰）和同乡高明（黄渤 饰）相约来到首都北京。已去海南发展的表哥小软将自己承包过的小巴托给承强，在小巴老板陆建刚的帮助下，二人在郊区找到落脚之处，也顺利地成为了小巴302线的司乘人员。建刚哥为人仗义，但同在一条营运线的大头和大英子出于利益 的关系，处处与强子和小明作对，双方为此曾大打出手。在此期间，他们结识了同住一个院子的四川女孩小辫子，高明更与她日久生情，而强子则喜欢上了小巴上的常客丽娟（陈宁 饰）。
经过一番努力，两人经营的小巴逐渐有了起色，甚至引来电视台的关注。与此同时，大头对他们的排挤也越来越厉害，这两个外地青年在北京的闯荡之路无比艰难……

民国三十一年，“虎烈拉”横行华北。北平城被日军封城。城外闹瘟疫，城里闹饥荒。流氓（黄渤 饰）饿得不行，蹲在胡同里劫大户，没想到却把两个日本人劫到了一家日本料理店里。店里只有店主夫妇和一个驻店唱戏的戏子。中国店主夫妇，厨子（刘烨 饰）胆小如鼠，厨子老婆（梁静 饰）残疾弱智。戏子（张涵予 饰）颠三倒四，神神叨叨。怎么处理这俩日本人成了难题。
为了让其他俩人听自己的，流氓亮出枪，店主拔出刀，戏子干脆摸出来一手榴弹。三人陷入僵局，料理店外，此时日军和城中伪军正在进行全城地毯式搜查。之后事态发展却出人意料，闹剧迭出，情节爆笑百转。几人疯癫闹场的狂欢表象下，“曲线救国”的“愚人谍战”，才刚刚上演……

中国西南、与世隔绝、群山环抱中有个寨子，是个人皆长寿、规矩自成之地，清时皇帝赐名“长寿镇”。某日突爆传染病，地方官派医生（任达华 饰）前往诊治，他在镇子外发现奄奄一息的牛结实（黄渤 饰）。进寨后，往日温厚的村民一反常态，不仅对牛结实拒施援手、避若瘟疫，更迁怒于医生多管闲事，老镇长（马精武 饰）亲自带着长寿镇医生（苏有朋 饰）和接生婆（梁静 饰）、油漆匠，老族长等人千万百计的阻挠医生对牛结实的救援，牛结实最终没能被救活，医生也找不到此人暴毙的原因。镇民们对医生的不欢迎不合作态度，令医生很沮丧，正当他准备离开的时候，无意中发现了一个被全镇民众一起隐藏在山崖上的一个秘密，带着重重疑惑医生决定暗中走访长寿镇，直到他偶遇一个男孩，长寿镇迷案的真相才一步步揭开……该片改编自陈铁军的中篇小说《设计死亡》。