1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。

1933年，纽约流氓Noodles（罗伯特·德·尼罗 饰）因向哈洛伦警司（布鲁斯·巴伦堡 饰）通风报信害死了三名同伙而被追杀。逃亡之前，他打开了存放帮派基金的手提箱，里面却只有报纸。 1968年，已改名换姓的Noodles收到一封犹太会堂通知迁葬亲友的信。Noodles联系拉比，得知信是八个月前寄出的，他的三名同伙已被迁葬至一所豪华公墓。Noodles回到纽约，找老友莫（拉里·拉普 饰）了解情况，却一无所获。闲谈中，Noodles问起莫的妹妹黛博拉（伊丽莎白·麦戈文 饰）的情况，得知其已成名角。 原来，两人少时互有好感，但黛博拉（詹妮弗·康纳利 饰）志向高远脚踏实地，理智地将街头混混Noodles（斯科特·提勒 饰）拒于门外。 Noodles在公墓发现了一把钥匙，并用钥匙打开了当年存放手提箱的储物柜。这一次，箱子里有满满的百元钞，还有写着“下一份工作的预付款”的纸条……

2008年金融危机下，美国内华达州昂皮尔小镇的重要经济支柱石膏厂倒闭，人去镇空，这里的邮政编码也被取消。丈夫去世后，几乎在在昂皮尔小镇度过了一生的弗恩（弗兰西斯·麦克多蒙德饰）无力独撑生活。为了将生活成本压到最低，她将简陋的家当搬上了改装后的厢式货车，开始了一边打工、一边西行的公路生活。她在亚马逊流水线上、在游乐园的咖啡厅里、在国家森林公园做临时工。一路上，她和许多厢式货车寄居者相遇、相识，彼此帮助，并缔结了友谊。