美国队长史蒂夫·罗杰斯（克里斯·埃文斯 饰）带领着全新组建的复仇者联盟，继续维护世界和平。然而，一次执行任务时联盟成员不小心造成大量平民伤亡，从而激发政治压力，政府决定通过一套监管系统来管理和领导复仇者联盟。联盟内部因此分裂为两派：一方由史蒂夫· 罗杰斯领导，他主张维护成员自由，在免受政府干扰的情况下保护世界；另一方则追随托尼·斯塔克（小罗伯特·唐尼 饰），他令人意外地决定支持政府的监管和责任制体系。神秘莫测的巴基（塞巴斯蒂安·斯坦 饰）似乎成为内战的关键人物……

渐渐习惯了现代生活的美国队长史蒂夫·罗杰斯（克里斯·埃文斯 饰），在一次行动后隐隐嗅到神盾局内部所弥漫出来的凶险气味。而当得知神盾局正秘密进行的“洞察计划”后，他更为此感到愤怒。某天，神盾局指挥官尼克-法瑞（塞缪尔·杰克逊 饰）遭到一群武装分子袭击，他拼尽全力将一支U盘交到美国队长手中，这里面藏着该局二战以来最重要且最可怕的秘密。在此之后，美国队长因涉嫌杀害尼克而遭到前局长亚历山大·皮尔斯（罗伯特·雷德福 饰）的通缉和追杀，逃亡中他得到黑寡妇（斯嘉丽·约翰逊 饰）和退伍老兵“猎鹰”（安东尼·麦凯 饰）的帮助。他们必须争分夺秒解开神盾局的秘密，阻止“洞察计划”的施行……

几近绝望的复仇者们在惊奇队长的帮助下找到灭霸归隐之处，却得知六颗无限宝石均被销毁，希望彻底破灭。五年后，迷失在量子领域的蚁人意外回到现实世界，他的出现为幸存的复仇者们点燃了希望。与美国队长冰释前嫌的托尼找到了穿越时空的方法，星散各地的超级英雄再度集结，他们将分别穿越不同的时代去搜集无限宝石。与此同此，平行宇宙的灭霸察觉了他们的计划。这是一场注定要载入史册的终局之战，超级英雄们为了心中恪守的信念前仆后继……

最先与灭霸军团遭遇的雷神索尔一行遭遇惨烈打击，洛基遇害，空间宝石落入灭霸之手。未几，灭霸的先锋部队杀至地球，一番缠斗后掳走奇异博士。为阻止时间宝石落入敌手，斯塔克和蜘蛛侠闯入了敌人的飞船。与此同时，拥有心灵宝石的幻视也遭到外星侵略者的袭击，为此美国队长、黑寡妇等人将其带到瓦坎达王国，向黑豹求助。幸免于难的索尔与星爵一行相逢，随后他们兵分两路。索尔与火箭、格鲁特踏上再铸雷神之锤的旅程，星爵则与卡魔拉等人试图阻止灭霸的恶行。而知晓灵魂宝石下落的卡魔拉，同样是其义父灭霸追踪的对象。
攸关整个宇宙命运的史诗战役全面展开，超级英雄们为了平凡而自由的生命奋不顾身……