天才和疯子常常只是同一个人的两种描述。神探陈桂彬（刘青云 饰）就是这样一个人物，和天才画家梵高一样，他也曾经割下自己的耳朵。尽管破案无数，侦探能力超凡，却终被世俗认定是疯子一个，提早从警局里退了休。
探员何家安（安志杰 饰）接到了一桩棘手的案件。案发地在树林，两名警员王 国柱（李国麟 饰）和高志伟（林家栋 饰）办案之后，只有高志伟平安归来，而王国柱和他的枪则神秘失踪。何家安请来陈桂彬为他指点迷津，却未料到陈桂彬的“疯子”行为又一次在侦探过程中表露无遗。他断定高志伟就是此案凶手，并把推理建立在他自己大量的想象之上。他自称能看到高志伟的“七宗罪”，正是这些罪恶把高志伟引向犯罪之路。然而，要何家安相信这一切并不容易，因为他已经被高志伟的演技所迷惑……

1930年代，中国武术之都佛山。
这日，武功了得的北方武师金山找（樊少皇 饰）率众来佛山踢馆，各大武馆馆主皆成他手下败将之后，他找上习得一身武艺却为人低调未设馆授徒的叶问（甄子丹 饰）。在巡警李钊（林家栋 饰）、好友武痴林（行宇 饰）等乡邻的请求及妻子张永成（熊黛林 饰 ）的鼓励下，叶问用咏春拳以柔克刚将金山找制服，确立在佛山的大师傅地位，李钊更私下将他视作师父。之前叶问挚友周清泉（任达华 饰）有心拉他合开纺织厂，但怕与爱妻及爱子分开的他只在资金上将周支持。
几年之后，侵华日军将佛山攻占，叶问同幸存下的乡邻一样，被迫携妻儿移居废屋。生计面前，叶问混在人群争抢去煤矿做苦力的机会，李钊则成为日军翻译官。日军将领三蒲（池内博之 饰）是名武痴，他以一袋白米作奖赏，派李钊四处搜寻能打国人在打斗场上与日军切磋，多名昔日武馆馆主及武痴林因此惨死。这将叶问激怒，他走入打斗场。

刘建明（刘德华）在陈永仁（梁朝伟）被杀10个月后接受警队内部调查，被架空职权，加上家庭的变故，他的精神状态每况愈下，但他坚信局面很快就会扭转。年轻警司杨锦荣（黎明）在同事看来是怪人一个，他正凭着过人的业绩迈向警队最高层。为了搞清楚杨锦荣的真实身份，刘建明开始对其调查。
刘建明渐渐发现韩琛旧日的生意拍档沈澄（陈道明）与杨锦荣有着千丝万缕的关系，为了置杨锦荣于死地，也为了不让自己的身份曝光，渴望做个好人已久的刘建明开始千辛万苦地找寻一个又一个证据，可是他总在最接近真相时功亏一篑。

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。