唐朝麟德年间，唐高宗（盛鉴 饰）与武则天（刘嘉玲 饰）强硬派出大军远征，谁知舰队在大海中遇袭，遭到重挫。该事件震惊洛阳，都城百姓狂热祭拜龙王，缭乱众生的“花魁”银睿姬（杨颖 饰）更惹来各方势力觊觎。狄仁杰（赵又廷 饰）奉武后之命调查龙王一案，偏巧卷入绑架银睿姬的案件之中。在与劫匪搏杀过程中，狄仁杰遭遇亦敌亦友的大理寺卿尉迟真金（冯绍峰 饰），遂被对方投入大牢。银睿姬一案内龙王身影再现，使洛阳上空更添一道疑云。狱中狄仁杰凭借缜密推理博取回纥医工沙陀忠（林更新 饰）的信任，逃出大牢同查龙王真相。
两起案件错综复杂，相互纠缠，引向全然未知的方向……

狄仁杰大破神都龙王案后，高宗御赐神器亢龙锏，遭天后武则天嫉妒，天后为盗取亢龙锏陷害狄仁杰，召集了一帮会方术的“异人组”图谋不轨，并命令尉迟真金带队。狄仁杰在医官沙陀忠的帮助下成功摆脱“异人组”迫害，并和尉迟真金商议和解，与此同时“异人组”刺客水月却发现都城出现不明势力，在狄仁杰周旋于武则天的埋伏时，大唐陷入更深的危机，“封魔族”携异术登场，一场“屠魔”大战即将爆发。