故事聚焦神秘女杀手安娜的成长及执行各种暗杀任务的经历，在美丽的外表下，安娜拥有聪明绝顶的头脑和强大的战斗技巧，是世界上最恐怖的刺客之一，她游走于黑白两道，只要被锁定的目标，从不失手。

资深特工伊森·亨特也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊尔莎·福斯特的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉·布莱德汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩展开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。接下来的一连串事件中，辛迪加的真面目逐渐揭开，而他们也终于显露出真实的目的……

一位医学博士研制出一种威力巨大的新型病毒“金美拉”，为保证运送安全请求中情局提供援助，不料被扮作伊森的前中情局特工肖恩谋害，并窃取了病毒资料。伊森受命找到肖恩并获取相关情报，而在这之前，伊森必须得到女神偷奈雅的帮助，因为奈雅是肖恩的前女友，是接近肖恩的唯一人选。在获取奈雅信任的同时，伊森和奈雅萌生爱意。在制造奈雅被捕的假情报后，肖恩如期将奈雅救出，接到自己住处，不过肖恩已经怀疑奈雅的到来另有图谋。伊森和奈雅终于在赛马场接头并获知了情报内容，而同时肖恩已经察觉奈雅不仅奉命卧底，还与伊森坠入爱河。怀恨在心的肖恩已经猜测出伊森将前去药厂销毁病毒，遂率人争夺，交战之中，奈雅为帮助伊森完成任务，将仅存的病毒注入自己体内，并要求伊森杀死自己，而伊森不忍下手，并承诺将会挽救奈雅。肖恩开始和制药厂老板交易病毒和解药，声称病毒将很快席卷世界，正在此时，伊森赶到，经过激烈搏斗，伊森终于夺回病毒和解药，结果了肖恩，并及时挽救了奈雅的生命。

伊森（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）曾是任职于特殊部门的秘密特工，自从一位名叫茱莉亚（米歇尔·莫娜汉 Michelle Monaghan 饰）的美丽女子出现在他的生命里后，伊森决定金盆洗手，卸甲归田。遗憾的是，好景不长，幸福的生活还没过多久，伊森便接到了徒弟林德赛（凯丽·拉塞尔 Keri Russell 饰）被死对头戴维恩（菲利普·塞默·霍夫曼 Philip Seymour Hoffman 饰）掳走的消息。戴维恩冷酷又凶残，林德赛落入他的手中可谓是凶多吉少。
为了解救林德赛，伊森重操旧业，他组织了一支精干的特工小组，向着目标人物发起了进攻。让伊森没有想到的是，戴维恩的真正目标并不是林德赛，而是茱莉亚，当爱妻落入敌手之时，伊森会做出怎样的反击？

中情局获得情报，得知他们的特工中出了一个叛徒，准备将中情局布置在东欧的特工名单出卖给外国特工组织。在特工头目吉姆（乔恩•沃伊特 Jon Voight 饰）的策划下，伊森（汤姆•克鲁斯 Tom Cruise 饰）所住的一组特工赶往了他们交易的地点。
岂料，当他们按计划赶到 时，却中了埋伏，一组人中除了伊森和吉姆的妻子克莱尔，其他队员都被杀害。这时，伊森的账户无端端多出了12万美金。伊森成了内鬼的最大的嫌疑犯。
无奈之下，伊森只能凭个人之力独闯龙潭虎穴去找出出卖他们的内奸。他和外国间谍组织的接头人麦克斯取得联系后，答应帮麦克斯偷出中情局的间谍名单以交换中情局内鬼的名字。

特工汉纳威（乔什·哈洛威 Josh Holloway 饰）执行任务时遇害，核机密文件被女杀手莫伦（蕾雅·赛杜 Léa Seydoux 饰）截获。为了找回文件，特工班吉（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰）和特工简（宝拉·巴顿 Paula Patton 饰）从俄罗斯监狱救出了伊桑·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）。他们接受的幽灵协议任务便是从克林姆林宫盗取核军事密码。然而，当他们接近目标时，却发现被恐怖分子亨德里克斯（迈克尔·恩奎斯特 Michael Nyqvist 饰）捷足先登，抢走了核军事密码。在爆炸中，亨特受困医院，遭俄特工的追捕，幸好他身手矫捷，才化险为夷。不过，亨特的上司也在混乱中丧生，只剩下其助手布兰德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）与亨特死里逃生，加上班吉和简，逼上绝境的四人开始了最后一搏，从迪拜到印度，他们出生入死，与恐怖分子斗智斗勇……