本剧讲述的是嘉靖与海瑞的故事。嘉靖三十九年，贪墨横行、民不聊生。奸臣严嵩（倪大红 饰）党羽密布、权倾朝野，清官海瑞（黄志忠 饰）不惧强权，敢于向腐朽封建的皇权发起挑战。皇帝朱厚熜（陈宝国 饰）练道修玄二十载，始终把控着大明朝的军政、经济大权。当时的中国经济发达，市井文化也算繁荣，但社会各阶层矛盾突出，国家大面积实施的土地兼并使千百万农民一夜之间失去了赖以生存的土地。严嵩的专权引起了地方各级官员的不满，“倒严”之声甚嚣尘上，从上至下、从里到外，从朝廷到地方官府，到处充斥着尔虞我诈、勾心斗角的血雨腥风。忠臣良将与乱臣贼子纷纷登上了当时的历史舞台......

明崇祯皇帝登基，大太监魏忠贤（金世杰 饰）与其阉党被锦衣卫剿灭。锦衣卫中以卢剑星（王千源 饰）、沈炼（张震 饰）和靳一川（李东学 饰）结拜三兄弟最为勇猛正直。老大卢剑星为了升官百户，二哥沈炼为替教坊司妓女周妙彤（刘诗诗 饰）赎身，三弟靳一川为摆脱师兄丁修（周一围 饰）的纠缠，决定接受东厂都督赵靖忠（聂远 饰）追杀魏忠贤的秘密行动。行动中三人遭到魏忠贤义女魏廷（朱丹 饰）带队阻拦，杀得血流成河，最终魏忠贤尸首被带回，卢剑星如愿以偿升官百户。本以为三人夙愿皆能实现，但没想到沈炼竟然隐瞒了一个天大的秘密，并且引起了大臣韩旷（赵立新 饰）的怀疑。此后三兄弟都面临着生命危险，沈炼终于说出真相但为时已晚，与一川相好的医馆女子（叶青 饰）和周妙彤都被牵连其中。面对危机，沈炼决意带着兄弟、爱人离开京城，朝廷腐朽混乱，小人物的命运将何去何从？