经过多年的追查，香港廉政公署准备对理达贸易集团负责人陈超群以及海关官员钟嘉玲（袁咏仪 饰）就非法内销行贿行为进行起诉。可是在开庭前夕，作为举报人和证人的理达的前任财务总监许植尧（张家辉 饰）临时改变出庭打算，启程前往澳洲。法庭给出七天限期，为此，该案负责人陈敬慈（刘青云 饰）和同在廉政公署供职的妻子江雪儿（林嘉欣 饰）联合展开调查。陈倾尽全力追查陈超群走私行贿的实证，并试图揪出其背后的大老虎。江雪儿则远赴澳洲，力劝许植尧回港作证。
短短的七天，一切争分夺秒，而在这一过程中，更多的真相交替浮现水面……

1949年，新中国建立之初。江山初定，百废待兴，和平的表象下没有硝烟的战争早已拉开序幕。败逃台湾的国民党接连向大陆派出特工，伺机破坏。为了应对接二连三的破坏活动，中共成立情报部门701局与敌方展开连番较量。同年10月初，701局控制的侦听局莫名消失，为了查清消失电台的下落，701局负责人老鬼（王学兵 饰）授命代号二〇〇的张学宁（周迅 饰）去上海寻找耳力超群的钢琴调音师罗三耳。结果阴差阳错，学宁找到了罗德小徒弟——耳力同样超群的盲人调音师阿兵（梁朝伟 饰）。阿兵不负众望，不仅通过层层严苛的考试，还在工作中一鸣惊人。在残酷的谍报战争中，阿兵和学宁之间某种情愫也暗暗滋生……

香港证券商人罗敏生（刘青云 饰）驱车上班途中遭遇车祸，这起看似平平常常的车祸却引来反恐队的关注。原来警方在罗的车内发现军用窃听器，反恐队长何智强（古天乐 饰）怀疑有人正在策划恐怖袭击。随着何的调查，始终藏在暗处监视窃听的退伍军人司马念祖（吴彦祖 饰）也渐渐浮出水面。与此同时，罗将被窃听的消息告诉了“地主会”的元老们，这是一群自70年代起便操纵香港金融的业界精英，如今更成为只手遮天的抢钱大亨。地主会遭人窃听，无疑预示着他们的各种黑幕将大白于天下。
原以为只会是普通的勒索案，却将罗、何、司马等人卷入了万劫不复的漩涡之中……

刘建明（刘德华）在陈永仁（梁朝伟）被杀10个月后接受警队内部调查，被架空职权，加上家庭的变故，他的精神状态每况愈下，但他坚信局面很快就会扭转。年轻警司杨锦荣（黎明）在同事看来是怪人一个，他正凭着过人的业绩迈向警队最高层。为了搞清楚杨锦荣的真实身份，刘建明开始对其调查。
刘建明渐渐发现韩琛旧日的生意拍档沈澄（陈道明）与杨锦荣有着千丝万缕的关系，为了置杨锦荣于死地，也为了不让自己的身份曝光，渴望做个好人已久的刘建明开始千辛万苦地找寻一个又一个证据，可是他总在最接近真相时功亏一篑。

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。