小有名气但利欲熏心的律师潘肖（徐峥 饰），凭借扎实的法律知识和巧舌如簧的庭辩技巧，成功帮盗捕国家珍禽阿拉泰隼并残忍杀害一名警察的西北盗猎团伙老大（多布杰 饰）洗脱罪名。老大承诺十天后付清余款，潘肖则要求对方用一辆红色轿车抵押。在此之后，他驾驶着新车踏上从西北荒漠返回大都会的路程。谁知路上险情不断，先是和一对开卡车拉茅草的哥俩（王双宝 & 巴多 饰）发生摩擦，导致人伤车损，接着又不慎撞飞一个似乎拦车求助的男子（黄渤 饰）。自知摊上人命的潘肖辗转来到一家专事不法勾当的黑店，并在此结识了受困于此的妓女（余男 饰）。与此同时，盗猎老大尾随其后，似乎另有凶险计划。
此时潘肖还没真正意识到，他前方是怎样一条充满凶险的旅途……

中国西南、与世隔绝、群山环抱中有个寨子，是个人皆长寿、规矩自成之地，清时皇帝赐名“长寿镇”。某日突爆传染病，地方官派医生（任达华 饰）前往诊治，他在镇子外发现奄奄一息的牛结实（黄渤 饰）。进寨后，往日温厚的村民一反常态，不仅对牛结实拒施援手、避若瘟疫，更迁怒于医生多管闲事，老镇长（马精武 饰）亲自带着长寿镇医生（苏有朋 饰）和接生婆（梁静 饰）、油漆匠，老族长等人千万百计的阻挠医生对牛结实的救援，牛结实最终没能被救活，医生也找不到此人暴毙的原因。镇民们对医生的不欢迎不合作态度，令医生很沮丧，正当他准备离开的时候，无意中发现了一个被全镇民众一起隐藏在山崖上的一个秘密，带着重重疑惑医生决定暗中走访长寿镇，直到他偶遇一个男孩，长寿镇迷案的真相才一步步揭开……该片改编自陈铁军的中篇小说《设计死亡》。