京剧艺术大师梅兰芳先生的传记电影，但多处描写与史实不符。
唱了大半辈子戏的大伯因在西太后寿辰中顾及家中出殡未穿红被赐一纸枷锁后，少年梅兰芳将他临死留下的一封书信随身携带，开始跟随与梅家有世交的京剧老生名角十三燕（王学圻）学唱戏、做人。十年后，梅兰芳（余少群）在梨园崭露头角，想着能一辈子清清白白唱戏、做人。
对戏剧艺术有颇深研究的留洋司法局长邱如白（孙红雷）满腹牢骚于传统京剧，却在看过梅兰芳的演出后难抑激动，提笔给他写下鼓励、建议书信。梅兰芳也想创新表演，对邱如白十分感激。两人封封书信往来、见面促膝长谈中，梅兰芳对京剧的理解日渐加深、翻新，并收获“三哥”邱如白持续一辈子的单纯情谊。
但梅兰芳也因此与十三燕生出分歧。两人在好事者的怂恿下决定对打擂台，梅兰芳大获全胜，迎来自己的时代。梅兰芳能成功，除了自个有非一般的悟性、邱如白时刻在艺术上将他鼓励外，尚因大银行家“六爷”冯子光（英达）在财力上慷慨相助。
之后，梅兰芳（黎明）迎娶福芝芳（陈红），开始试图过台上销魂女子、台下一般男子的生活，却注定如身戴“纸枷锁”般难如愿：结识当红须生孟小冬（章子怡）后，他与之结成精神上的伉俪，却抱憾擦身；抗日时期，为了表气节，他蓄须忍痛离别心爱的舞台。期间助他在国际舞台上大放光彩的赴美演出，亦是好事多磨。

中缅边境云南小镇，叛逆女学生（高叶 饰）无意中因为家中的狗狗异常暴动，而关注起了新搬来的陌生男子（杨坤 饰），陌生男子其实是一名职业杀手，女学生险些陷入危险，好在身为缉毒警察的哥哥（张默 饰）及时出现制止了杀手。缉毒警逮捕了杀手，无意中查到了一条重大的毒品犯罪线索，继而引出了大毒枭（孙红雷 饰），还引出了十几年前的一宗疑案——牙医（倪大红 饰）无端卷入了毒贩争斗，混乱中幼女被年轻毒贩抓走。如今，因为内部斗争失败的毒贩带着成年的失踪幼女（王珞丹 饰）回到云南小镇进行人生中最后一次毒品交易。警察、毒贩、杀手、牙医父女被命运交织在一起，展开了一场殊死搏斗。

在秦奋（葛优 饰）全然做好与笑笑（舒淇 饰）白头到老的准备之时，笑笑对秦奋的感情却仅仅止步于好感。在秦奋好友李香山（孙红雷 饰）和芒果（姚晨 饰）离婚典礼的启发下，秦奋与笑笑决定试婚。然而，好感毕竟不等同于爱情，共同生活期间，秦奋深沉的爱意 在笑笑那边却变成无形的压力， 两个最后只能分道扬镳。距离远了，感情似乎也就淡了，就在两人似乎已经忘记对方的时候，他们生活的轨迹又一次发生重合。老友李香山罹患重症，在他的人生告别会上，秦奋和笑笑再次相遇，在即将离世的老友点化下，笑笑似乎明白了婚姻的真谛……

三十年代纵横西北的土匪胡栓子殒命刹马镇，而传说中他留下的宝藏也埋在了这里……多年之后，刹马镇村长唐高鹏（孙红雷 饰）为了发展经济，携带数件“文物”寻求专家鉴宝，希望达到宣传效果，而此行中，他拿出的胡栓子留下的金牌引起了文物大盗周定邦（李立群 饰）的注意，周定邦了解此金牌中隐藏了胡栓子宝藏的秘密，遂与毛总（黄海波 饰）合作，前往刹马镇以发展经济为名寻找宝藏。另一方面，周定邦派出的手下在刹马镇打听消息，阴错阳差将这里埋有宝藏的消息广播给全镇村民。唐高鹏与老相好春娘（林志玲 饰）等人希望发展旅游事业，周定邦一行的到来点燃了他们致富的梦想，而众人心照不宣关于宝藏的秘密则引发了各方一轮轮的明争暗斗……

荒漠中的麻子面馆，风情万种的老板娘（闫妮 饰）向波斯商人订购了一把左轮手枪，后者还展示了大炮的威力。炮声引来了巡逻队，老板娘跟情人李四（小沈阳 饰）将枪藏匿后，插科打诨，好饭招待，这才稳住了精明的队长（赵本山 饰）。队长的得力助手张三（孙红雷 饰）知悉老板娘与李四的暧昧关系，但未说破。原来，他跟老板（倪大红 饰）之间还有勾当。店员六暗恋店员七，二人被老板克扣工钱，同命相连，六曾试图向老板讨薪，惨遭痛骂。老板怀疑老板娘偷人，并对她动用死刑。密室中，张三告知老板真相，老板听后，怒不可遏，前去痛扁二人，被老板娘用手枪喝退。事后，老板与张三密谋买凶杀人，由此引发一场令人啼笑皆非的血案……
本片改编自科恩兄弟的电影《血迷宫》，为张艺谋继奥运会开幕式后首度执导贺岁喜剧。