明朝末年，皇帝昏庸，曾保家卫国屡建功勋的锦衣卫被奸佞利用，沦为暗杀工具，令世人闻风丧胆。因谋权篡位而被施以刖刑的庆亲王（洪金宝 饰）虽被流放塞北多年，然野心不死，暗中勾结大太监贾精忠（罗家英 饰），企图卷土重来。贾精忠在中土掀起一场腥风血雨，不愿苟从者格杀勿论。锦衣卫指挥史青龙（甄子丹 饰）在执行任务过程中因发现贾精忠阴谋而被追杀，身受重创后委身正义镖局以图保护玉玺。茫茫大漠，青龙在镖头之女乔花（赵薇 饰）以及天鹰帮帮主大漠判官（吴尊 饰）的帮助下准备阻止庆亲王与贾精忠的阴谋，此时，庆亲王义女——拥有绝世武功的脱脱（徐子珊 饰）身负追杀青龙的使命亦赶至雁门关……

根据中国古典名著《聊斋志异》改编。
秦汉年间，都尉王生（陈坤 饰）率王家军在西域苦战，并救回一女子小唯（周迅 饰）。王生并没有看到在他到来之前，小唯刚刚吞食完人心以保持人形。九霄美狐小唯对王生一见钟情，跟随他回家后以妹妹自居，眼看王生与佩容（赵薇 饰）夫妻情深，暗地里想取代佩容地位成为王生妻子。深爱着小唯且一直为她杀人取心的蜥蜴精小易几度向小唯表白，却被小唯怒吼而走。
城里越来越多的人死于心脏被挖，王生誓要查个水落石出，佩容已经觉得小唯异于常人且对丈夫有意。碍于王生对小唯的一片信任，她唯有去寻求当年负气出走的旧情人庞勇（甄子丹 饰）帮忙，而降魔者夏冰出于天命亦自告奋勇去除妖。
佩容所作一切但求王生安好，王生心痛佩容不相信自己，小唯委曲求全希冀得到爱情，庞勇和夏冰已蓄势待发。