六爷（冯小刚 饰）曾是老北京知名的老炮儿之一，如今过着悠闲自得的日子，却不想自己的儿子晓波（李易峰 饰）被卷入了与“小爷”小飞（吴亦凡 饰）的纠纷中。六爷出面试图以老规矩摆平这起纠纷，并找来昔日老友闷三儿（张涵予 饰 ）、话匣子（许晴 饰）、灯罩儿（刘桦 饰）帮忙，却发现这个时代已经有了一群新的“话事人”，自己这个顽主的江湖地位已经动摇，并且曾经坚持的价值已经渐渐被时代所抛弃，廉颇老矣尚能饭否？

抗日战争时期，一队八路军来到了沂蒙山区的堡垒村马牧池，随他们一同前来的还有国际友人捐赠的奶牛。长年生活在大山中的村民从没见过这种黑白相间、奶量充足的牛，他们备感惊奇。不久，日军船尻部队逼近，八路军紧急撤退，临行前将奶牛托付给村民喂养。贫穷胆小的村民担心奶牛会带来灾难，他们通过抓红豆的方式选出养牛人，小寡妇九儿（闫妮 饰）帮破落户牛二（黄渤 饰）抓阄，最终使牛二成了这倒霉的“幸运儿”。
残酷血腥的扫荡过后，村民们全被杀害，只有牛二和奶牛成为幸存者。尚未得到喘息之时，另一队日军部队路过此地，并将伤员留在这里。从这天起，肩负着保护奶牛重任的牛二想尽办法和日军、土匪、江湖郎中等各色人等展开周旋，而那头倔脾气的搭档也让他头疼不已……

中国西南、与世隔绝、群山环抱中有个寨子，是个人皆长寿、规矩自成之地，清时皇帝赐名“长寿镇”。某日突爆传染病，地方官派医生（任达华 饰）前往诊治，他在镇子外发现奄奄一息的牛结实（黄渤 饰）。进寨后，往日温厚的村民一反常态，不仅对牛结实拒施援手、避若瘟疫，更迁怒于医生多管闲事，老镇长（马精武 饰）亲自带着长寿镇医生（苏有朋 饰）和接生婆（梁静 饰）、油漆匠，老族长等人千万百计的阻挠医生对牛结实的救援，牛结实最终没能被救活，医生也找不到此人暴毙的原因。镇民们对医生的不欢迎不合作态度，令医生很沮丧，正当他准备离开的时候，无意中发现了一个被全镇民众一起隐藏在山崖上的一个秘密，带着重重疑惑医生决定暗中走访长寿镇，直到他偶遇一个男孩，长寿镇迷案的真相才一步步揭开……该片改编自陈铁军的中篇小说《设计死亡》。