至尊宝（周星驰 饰）被月光宝盒带回到五百年前，遇见紫霞仙子（朱茵 饰），被对方打上烙印成为对方的人，并发觉自己已变成孙悟空。
紫霞与青霞（朱茵 饰）本是如来佛祖座前日月神灯的灯芯（白天是紫霞，晚上是青霞），二人虽然同一肉身却仇恨颇深，因此紫霞立下誓言，谁能拔出她手中的紫青宝剑，谁就是她的意中人。紫青宝剑被至尊宝于不经意间拔出，紫霞决定以身相许，却遭一心记挂白晶晶（莫文蔚 饰）的至尊宝拒绝。后牛魔王救下迷失在沙漠中的紫霞，并逼紫霞与他成婚，关键时刻，至尊宝现身。

孙悟空（周星驰）护送唐三藏（罗家英）去西天取经路上，与牛魔王合谋欲杀害唐三藏，并偷走了月光宝盒，此举使观音萌生将其铲除心思，经唐三藏请求，孙悟空被判五百年后重新投胎做人赎其罪孽。
五百年后孙悟空化身强盗头头至尊宝。当遇见预谋吃唐僧肉的妖怪姐妹蜘蛛精春三十娘（蓝洁瑛）和白骨精白晶晶（莫文蔚）时，因为五百年前孙悟空曾与白晶晶有过一段恋情，至尊宝与她一见钟情，但因菩提老祖将二人妖怪身份相告，至尊宝仍带领众强盗开始与二妖展开周旋，过程中，白晶晶为救至尊宝打伤春三十娘，自己也中毒受伤，为了救白晶晶，至尊宝去找春三十娘，遭白晶晶误会，绝望自杀，至尊宝开始用月光宝盒以期使时光倒流。

明朝末年，皇帝昏庸，曾保家卫国屡建功勋的锦衣卫被奸佞利用，沦为暗杀工具，令世人闻风丧胆。因谋权篡位而被施以刖刑的庆亲王（洪金宝 饰）虽被流放塞北多年，然野心不死，暗中勾结大太监贾精忠（罗家英 饰），企图卷土重来。贾精忠在中土掀起一场腥风血雨，不愿苟从者格杀勿论。锦衣卫指挥史青龙（甄子丹 饰）在执行任务过程中因发现贾精忠阴谋而被追杀，身受重创后委身正义镖局以图保护玉玺。茫茫大漠，青龙在镖头之女乔花（赵薇 饰）以及天鹰帮帮主大漠判官（吴尊 饰）的帮助下准备阻止庆亲王与贾精忠的阴谋，此时，庆亲王义女——拥有绝世武功的脱脱（徐子珊 饰）身负追杀青龙的使命亦赶至雁门关……

庄严的皇宫内，十二位以属相命名的大内密探肩负着贴身保护皇上的重任，其中高天九外号“灵灵狗”（古天乐 饰）是一位满脑子充满奇想秒招的发明家。他靠各种“法宝”在保护皇上的过程中屡建奇功，但对于自己风情万种却功艺高强的未婚妻梅希望（大S 饰）的一片痴心，“灵灵狗”的反应却表现的相当木讷。为了让这“灵灵狗”这个木瓜开窍，梅希望想出了一个试探“灵灵狗”的办法。
深宫之类忠奸难辨，暗藏杀机。围绕公主选附马一事，各方面的力量都暗自勾结，企图谋权篡位并消灭以“灵灵狗”为首的大内密探，皇上安危遭受威胁，十二密探面临前所未有的挑战。