琴的死亡在X战警中造成了持续的影响，斯科特和罗根恍然若失。学院的教学任务落在了暴风女和金刚狼等人的肩上，变种人在这里才能得到身份的认同。某公司从一名变种人儿童的基因中提取出了还原变异的X基因的“解药”，可以令变种人的身体与常人无异，“解药”的问世在变种人中引起了强烈反响，万磁王四处联系不愿改变体质的变种人，试图用暴力反抗人类社会的不公平待遇。金刚狼等人发现琴并未死去，而且她被唤醒的第二重人格拥有极为强大的力量，X教授和万磁王各自争取琴，她成为了改变变种人世界的关键人物。

在一次政治要人遭到暗杀后，所有的矛头又一次指向变种人。这一次，X教授也感到压力大增，以致于跟美国总统都要就此事进行磋商。一个拥有很高声誉的前将军，率领着反对变种人的联盟连续对X教授施压。万磁王在这种情况下，不得不寻找与X教授联手抵抗前将军的方式。金钢狼的身世也将进一步揭晓。

镭射眼、琴·葛蕾、暴风女是X战警的核心人物。而X战警队伍来了一位危险人物——金刚狼，他是个脾气暴躁，几乎不受控制的变种人，使X战警内部危机四伏。更糟的是，又来了一个反派人物“万磁王”，它能控制地球磁场和金属。 而且还憎恨人类，认为变种人比人类更优秀，应该主宰人类。而誓死保卫人类的X战警，将会发现他们在尽力保卫人类之时，人类也对他们也产生了极大的恐惧，双方关系渐渐紧绷。X战警必须面对金刚狼的脾气暴躁与万磁王的到处杀戮，X战警陷入了进退两难的重重危机中。

一直想寻根的超人（Brandon Routh饰）返回了氪星，希望可以找到其他同伴，但那里的一切早已不复存在。而这一去便是5年。
5年后，超人回到了地球，但是周遭的一切已经改变。他发现地球已经习惯了没有超人的保护，他一直爱慕的路易丝（Kate Bosworth饰）因为馔写了一篇“为什么世界不需要超人”的报道而获得普利策大奖。更令他心碎的是，她已经与主编的侄子订婚，而且是一个5岁孩子的母亲了。
另一边，他的死对头莱克斯（Kevin Spacey饰）利用卑鄙手段骗取了巨额遗产，企图卷土重来。在南极莱克斯找到了超人父亲的线索，以及一块含有超级能量的水晶，妄想借助水晶的力量控制地球。
超人能否战胜心魔，再一次挽救地球于水火？