在《美国派4》中,老友们将因为高中同学会而重聚,在这个难得的周末假期,他们将发现彼此的变化和没有改变的品性,也证明了距离不会打破他们的友谊。1999年的夏天,四个高中生吉姆(Jim)、凯文(Kevin)、芬奇(Finch)和欧兹(Oz)约好在毕业舞会当晚要告别他们的处男生涯。这么多年过去了,吉姆和米歇尔结了婚,凯文和薇姬已经分手,芬奇依旧对Stifler的母亲充满渴望。如今几位老友聚在一起,共同追忆他们那充满荷尔蒙气味的搞笑时代。

四个美国大男孩吉姆（贾森•比格斯 Jason Biggs 饰）、凯文（托马斯•伊恩•尼古拉斯 Thomas Ian Nicholas饰 ）、芬奇（艾迪•凯伊•托马斯 Eddie Kaye Thomas 饰）、奥兹（克里斯•克莱因 Chris Klein 饰）即将高中毕业，但四人都还是愣头青（处男）。四人因此遭人嘲笑，他们亦耿耿于怀，发誓在毕业前要告别处男。
他们在毕业晚会前就举办了一场派对，企图在派队上找到自己的女孩，告别处男之身。谁知告别处男并没有想象中简单，也没有按设想进行，他们总是在最后关头因为这样那样的原因而失去机会。
毕业晚会即将到来，这是他们毕业前的最后一次机会了，四人又开始加紧准备步伐。怀揣着父亲教授的一套性知识的吉姆，最喜欢看图书馆性爱“圣经”的凯文，最喜欢大龄女人的芬奇，还有多才多艺的奥兹，在这场派队中纷纷为自己的誓言而奋斗，于是有了笑料百出的一幕幕。

莱斯特（凯文·史派西 Kevin Spacey 饰）跟许多中年男人一样，遇到了各种各样的人生难题。他在一个广告公司工作，成绩平平，但是妻子却比他混得出色，一派女强人作风。这个平凡的男人还有一个未成年的女儿珍妮（索拉·伯奇 Thora Birch饰）。
珍妮性格叛逆，被邻居偷拍裸照还觉得很好玩，满不在乎。她有一个要好的同学安吉拉（米娜·苏瓦丽 Mena Suvari 饰），当莱斯特在拉拉队的人群中看到了充满青春活力的安吉拉，一切都改变了。莱斯特陷入了阿安吉拉年轻鲜活的气息当中。他死气沉沉的心境有了燃烧的感觉。而此时，他的妻子，也和另外一个富商有了私情。当莱斯特得到了他心目中的年轻女神，枪声也随之响起……