迈尔斯（保罗•吉亚玛提 Paul Giamatti 饰）和杰克（托马斯•哈登•丘奇 Thomas Haden Church 饰）是老朋友了，看着杰克即将踏入婚姻殿堂，迈尔斯更加感叹起自己失败的生活：婚姻失败、作家梦遥不可及、干着无聊枯燥的职业、不再年轻的岁数。迈尔斯对葡萄酒的研究颇为深厚，于是两个人决定前往加州的葡萄酒生产基地狂欢一次，如果遇上一夜情当然是最好不过了。
果然二人在酒香浓郁的加州遇上了女招待和她的亚裔朋友，迈尔斯和杰克的艳遇让两人都兴奋不已。然而接下来的事情却大扫兴致。他们的狂欢计划充满了障碍。

作家本杰明·密（马特·达蒙 Matt Damon 饰）生性喜爱冒险，然而半年前的丧妻之痛令他至今无法释怀，儿子迪伦和小女儿洛希同样不能适应失去母亲的生活，迪伦因偷窃和阴暗的美术创作导致被学校开除，本杰明没有听从哥哥邓肯的建议，拒绝从新的爱情中获取乐观心态，也放弃了专栏写 作，筹划和儿女换到全新的环境继续生活。而本杰明的新家居然是一座荒废的动物园！因为看到了洛希和动物的友好接触，本杰明决定接收这座还收留着众多动物的野生动物园，并带领管理人凯莉（斯嘉丽·约翰逊 Scarlett Johansson 饰）率领的留守团队重新修葺动物园，希望在夏季开放之前，迎来动物园的再度营业和自己家庭的新生……

蜘蛛侠（托比•马奎尔 Tobey Maguire 饰）在经历了重重考验之后，成为了人人敬仰的正义英雄，抱得美人归。但是，光环下蜘蛛侠，也有自己的心病：他在第一集时放走了小偷导致最亲爱的叔叔被小偷杀死，帕克一直耿耿于怀。
生活顺意的帕克开始变得目中无人，当他再次抓到那个小偷时，残忍地看着他从楼上摔下致死，过后才发现自己惩罚错了人，真凶是“沙人”。当帕克将“沙人”残忍杀死后，帕克心内的阴暗面渐渐在帕克的身体内占据了上风，蜘蛛侠最终演变成邪恶的“毒蜘蛛”！糟糕的是，帕克没有察觉到自身的变化，帕克最终如何摆脱自身的邪恶？