斯特兰奇博士（本尼迪克特·康伯巴奇 饰）是一名外科手术医生，他拥有着高超的智商和精湛的技艺，是医院乃至整个医学界的传奇人物。某一日，斯特兰奇博士遭遇了一场可怕的车祸，尽管保住了双手，但这双手伤痕累累不住颤抖，这也就意味着，他再也不能拿起手术刀，站在无影灯下了。
斯特兰奇博士的生活就此失去了意义陷入了绝望之中，他决定远赴尼泊尔，寻找传说中能够治愈他双手的神秘力量。在尼泊尔，风尘仆仆的斯特兰奇博士拜入了神秘的古一法师（蒂尔达·斯文顿 饰）门下，成为了其弟子，与此同时，古一法师曾经的弟子卡西利亚斯（麦斯·米科尔森 饰）亦在虎视眈眈，企图完成他获得永生的大业。

故事要从一位无名作家（裘德·洛 Jude Law 饰）说起，为了专心创作，他来到了名为“布达佩斯”的饭店，在这里，作家遇见了饭店的主人穆斯塔法（F·莫里·亚伯拉罕 F. Murray Abraham 饰），穆斯塔法邀请作家共进晚餐，席间，他向作家讲述了这座饱经风雨的大饭店的前世今生。
饭店曾经的主人名叫古斯塔沃（拉尔夫·费因斯 Ralph Fiennes 饰），而年轻的穆斯塔法（托尼·雷沃罗利 Tony Revolori 饰）在当时不过是追随着他的一介小小门童。古斯塔沃为人正直，精明能干，在他的经营和组织之下，布达佩斯大饭店成为了当时首屈一指的度假胜地。古斯塔沃和年迈的D夫人（蒂尔达·斯文顿 Tilda Swinton 饰）情投意合，D夫人去世后，在遗嘱中将一副价值连城的名画留给了古斯塔沃，这一举动惹恼了她的儿子迪米特里（阿德里安·布洛迪 Adrien Brody 饰），布达佩斯大饭店和古斯塔沃的厄运就此拉开了帷幕。

女记者苏珊（梅丽尔•斯特里普 Meryl Streep 饰）采访了一个因酷爱兰花，经常偷采兰花而满身官司的“采花贼”，并将此人的故事加工成了传记小说《兰花窃贼》。不久，好莱坞某电影公司将这本书的改编权买了下来，并请来了颇负盛名的改编人查理（尼古拉斯•凯奇 Nicolas Cage 饰）来将它改编成电影剧本。
无奈查理已江郎才尽，他绞尽脑汁都无法完成《兰花窃贼》的改编。查理无奈之下只好向原作者苏珊求助，但性格内向的查理见到了美艳华贵的苏珊竟紧张得说不出话来。他只好叫来了对编剧极感兴趣并想涉足其中的弟弟唐纳德来帮忙。
兄弟两在改写剧本时历经了一系列曲折。查理突发奇想，将自己改写剧本的创作过程也写进了剧本。这部剧本最后会变成什么样呢？

飓风正在侵袭美国新奥尔良，一位病危的老妇睁开了她的睡眼。老妇名叫戴茜（凯特·布兰切特饰），她叫女儿凯若琳（朱莉娅•奥蒙德饰）为她阅读一本日记。这本日记的作者叫本杰明•巴顿（布拉德•皮特饰）。本杰明出生在第一次世界大战停战之时，但生来便像个老人的他被父亲当作怪物，被遗弃在了养老院。本杰明在养老院与老人们一起生活。但谁都没有想到，本杰明逆向发育——越活越年轻！也许“越活越年轻”是某些人的梦想，但真正这样成长的本杰明却有了别人无法理解的烦恼与快乐。穿越半世纪的世界变革，本杰明身处其中，感受别人感受不到的感受。
为何母亲会让自己念这本日记？本杰明•巴顿此人与母亲有什么关系？凯若琳陷入了深深的疑惑与好奇之中。

约翰·康斯坦丁（基努·里维斯饰）是个长得英俊潇洒，还有点超能力的侦探。听起来不怎么样，可实际上他的超能力可不是一般的--能够在天堂与地狱间任意游走的他顶多算是个介于神鬼之间的人形生物。 虽然天生能识别混在人类中的半魔半仙，平时工作也就有了着落--周游世界、调查各地发生的神秘事件，不过这个让人琢磨不透的男人实际上却从小为这种超能力所苦。算是以驱魔为生的康斯坦丁可是已经对人生毫无幻想了，整个一愤世嫉俗的青年。 日子就这么一天天过着，直到女警官安吉拉（蕾切尔·威兹饰）的出现。安吉拉完全是个不信鬼神的主，不过孪生妹妹十分蹊跷的死亡却让她手足无措。虽说不信邪，可为了调查明白妹妹的死因，安吉拉不得不向康斯坦丁这个行走在善恶边缘的古怪家伙求助。诡异的地狱之旅开始了，说不定他们顺便还能拯救拯救人类呢！