资深特工伊森·亨特也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊尔莎·福斯特的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉·布莱德汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩展开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。接下来的一连串事件中，辛迪加的真面目逐渐揭开，而他们也终于显露出真实的目的……

一位医学博士研制出一种威力巨大的新型病毒“金美拉”，为保证运送安全请求中情局提供援助，不料被扮作伊森的前中情局特工肖恩谋害，并窃取了病毒资料。伊森受命找到肖恩并获取相关情报，而在这之前，伊森必须得到女神偷奈雅的帮助，因为奈雅是肖恩的前女友，是接近肖恩的唯一人选。在获取奈雅信任的同时，伊森和奈雅萌生爱意。在制造奈雅被捕的假情报后，肖恩如期将奈雅救出，接到自己住处，不过肖恩已经怀疑奈雅的到来另有图谋。伊森和奈雅终于在赛马场接头并获知了情报内容，而同时肖恩已经察觉奈雅不仅奉命卧底，还与伊森坠入爱河。怀恨在心的肖恩已经猜测出伊森将前去药厂销毁病毒，遂率人争夺，交战之中，奈雅为帮助伊森完成任务，将仅存的病毒注入自己体内，并要求伊森杀死自己，而伊森不忍下手，并承诺将会挽救奈雅。肖恩开始和制药厂老板交易病毒和解药，声称病毒将很快席卷世界，正在此时，伊森赶到，经过激烈搏斗，伊森终于夺回病毒和解药，结果了肖恩，并及时挽救了奈雅的生命。