渐渐习惯了现代生活的美国队长史蒂夫·罗杰斯（克里斯·埃文斯 饰），在一次行动后隐隐嗅到神盾局内部所弥漫出来的凶险气味。而当得知神盾局正秘密进行的“洞察计划”后，他更为此感到愤怒。某天，神盾局指挥官尼克-法瑞（塞缪尔·杰克逊 饰）遭到一群武装分子袭击，他拼尽全力将一支U盘交到美国队长手中，这里面藏着该局二战以来最重要且最可怕的秘密。在此之后，美国队长因涉嫌杀害尼克而遭到前局长亚历山大·皮尔斯（罗伯特·雷德福 饰）的通缉和追杀，逃亡中他得到黑寡妇（斯嘉丽·约翰逊 饰）和退伍老兵“猎鹰”（安东尼·麦凯 饰）的帮助。他们必须争分夺秒解开神盾局的秘密，阻止“洞察计划”的施行……

变种人天启（奥斯卡·伊萨克 Oscar Isaac 饰）诞生于人类文明的最开端，被人类当做神一般敬仰膜拜，然而，这样的他，却遭到了他最蔑视的人类的背叛，被埋葬于废墟石砾之下，一晃眼就是数千年过去。
一场意外使得沉睡千年的天启从混沌中醒来，重返人间的他却发现曾经高贵的变种人，如今境遇十分糟糕。为了创造一个属于变种人的新世界，他找到了暴风女（亚历山德拉·西普 Alexandra Shipp 饰）、灵蝶（奥立薇娅·玛恩 Olivia Munn 饰），天使（本·哈迪 Ben Hardy 饰），还有想要过平凡生活却依旧遭到人类驱逐的万磁王（迈克尔·法斯宾德 Michael Fassbender 饰）组成了天启四骑士。在察觉到天启的动向后，X教授（詹姆斯·麦卡沃伊 James McAvoy 饰）带领着魔形女（詹妮弗·劳伦斯 Jennifer Lawrence 饰）、野兽（尼古拉斯·霍尔特 Nicholas Hoult 饰）和凤凰（索菲·特纳 Sophie Turner 饰）等人，发誓要粉碎天启的阴谋。