侦探波洛在叙利亚完成了一项委托，要搭乘辛普朗号东方快车回国。奇怪的是，似乎全世界的人都选在那一夜出行，这列铺位一向宽裕的豪华列车竟然一票难求。幸好他遇到了好友、国际客车公司的董事布克先生，这才挤上了车。
午夜过后，一场大雪迫使辛普朗号停了下来。第二天一早，大家发现少了一名乘客。一个美国人死在了他的包厢里，被刺了十二刀，可他包厢的门却是反锁的。随着调查的深入，案情却似乎更加扑朔迷离，大侦探波洛想出了两种截然不同的解释……

一个逍遥法外的连环杀手通过字母表一步一步实施犯罪。作为死亡标记，杀手在每个被害人的尸体旁留下一本ABC铁路旅行指南，翻开的那页就是杀人之地。
先是在安多弗，接着是贝克斯希尔海滩，然后是克拉克爵士被发现谋杀于彻斯顿的海边小径。看起来继续作恶的凶手毫无被擒的希望，直到凶手自己犯了一个致命的错误——向波洛挑战杀人计划……
当第四封信到来，并宣布下一次作案地点是唐克斯特时，不仅媒体给予了铺天盖地的报道，苏格兰场也部署了大量警力来防范。