随着《哥斯拉》和《金刚：骷髅岛》在全球范围内取得成功，传奇影业和华纳兄弟影业联手开启了怪兽宇宙系列电影的新篇章—一部史诗级动作冒险巨制。在这部电影中，哥斯拉将和众多大家在流行文化中所熟知的怪兽展开较量。全新故事中，研究神秘动物学的机构“帝王组织”将勇敢直面巨型怪兽，其中强大的哥斯拉也将和魔斯拉、拉顿和它的死对头——三头王者基多拉展开激烈对抗。当这些只存在于传说里的超级生物再度崛起时，它们将展开王者争霸，人类的命运岌岌可危……

21世纪初，人类将多数人留在被哥斯拉蹂躏的地球上，仅使被选中的人们乘上恒星间移民船·阿拉特拉姆，前往能够移居的“约定之地·τ星e”。但这一计划失败，人类只得再度返回地球。而长距离亚空间航行所引发的时空歪曲，导致人类回到的地方变成了“两万年后的地球”。在这个地球，主人公·晴男等人在遭受哥斯拉袭击的同时，与埃克西弗、比尔沙尔德两种族的异星人共同实行谋划了20年的“对哥斯拉战术”，通过殊死战斗成功击倒了哥斯拉。
但喜悦并未持续多久，深藏地下的真正哥斯拉“哥斯拉·地球”现身了。两万年间持续成长生存、身高300米、质量超过10万吨，在进化成这种姿态的超巨大哥斯拉压倒性的破坏力面前，晴男等人落花流水。
拯救了晴男的是被视为人类的残存者“弗图亚”之民，米亚娜。弗图亚是他们在这个地球首次遇到的人型生命种族。他们会是人类的子孙吗——。“弗图亚的神也被哥斯拉击破，如今只剩下卵。挑战者、抗争者，全部被火焰吞噬而消失了”面对这样的他们，晴男回应道“这是以人类的双手夺回地球的最后机会了”。
另一方面，比尔沙尔德的指挥官·加尔格，注意到弗图亚使用的箭头是由“自律思考金属体·纳米金属”所制造而欢喜。这和21世纪他们在富士山麓作为“对哥斯拉决战兵器”所开发、在启动前遭到破坏的“机械哥斯拉”由同种物质所构成。这正是当时的开发设备至今仍然残存的证明——。

东京湾水隧轰然巨响、大水灌入，突发原因不明的崩塌事件。首相官邸召集阁僚开紧急会议，大多认为“原因是地震、海底火山”，看过网络目击影片的内阁官房副长官矢口兰堂（长谷川博己）指出海中可能栖息巨大生物，内阁总理大臣辅佐官赤坂秀树（竹野内丰）及周围的人对矢口意见皆付之一笑。其后，在海上巨大不明生物现身，惊慌失措的政府相关人员收集情报追踪之际，巨大生物登陆镰仓沿路破坏建物前进，日本政府因应设置紧急对策本部下达防卫出动命令，美国国务院则派遣总统特使加代子·安·派特森（石原聪美）关切，面临未曾有的威胁，不仅日本、世界也注视其动向。自卫队与称作“哥斯拉”的巨大生物在川崎市展开大决战，究竟人类是否抵御得了这远远超出所知的“完全生物”。

拥有幸福美满生活的大兵福德·布罗迪（亚伦·泰勒-约翰逊 Aaron Taylor-Johnson 饰），内心隐藏着一个挥之不去的阴影。15年前，他和父亲乔伊（布莱恩·科兰斯顿 Bryan Cranston 饰）、母亲桑德拉（朱丽叶·比诺什 Juliette Binoch e 饰）生活在日本。父母供职于一座大型核电站。就在福德的爸爸生日当天，一场突如其来的灾难摧毁了核电站，他的母亲在灾难中丧生，语焉不详的政府隐瞒真相，以防止核辐射的名义封锁了该地区。但是乔伊却从种种异状觉察到反常之处，十五年来他一直试图揭开当天的灾难之谜，终于发现这一切都是由一只如山一般巨大的怪兽所引起。
怪兽哥斯拉从沉睡中苏醒，令人难以预测的灾难席卷而来……