前人类和普通人类的人种战争已经到了白热化的阶段，野野村组长去世后，吉川（北村一辉 饰）、当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）等人聚在未详总部，苦苦思索J教授的真身。谁知就在当麻刚刚弄清真相的同时，警察医院内的成年和儿童SPEC持有者遭到残忍屠戮。愤怒的当麻无法抑制体内被封印的SPEC，她狂乱暴走，继而现身御前会议。在犹大、世界（向井理 饰）、润（大岛优子 饰）的见证下，法蒂玛第三预言实现了。恐怖刺眼的蘑菇云在上空升起，成千上万的八尺乌遮天蔽日，被欲望所支配与荼毒的世界迎来了毁灭时刻。
在命运的交叉点，当麻和焚流能否阻止世界的灭亡？

2009年，当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟 饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介 饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视作杀害父母的爆弹女，之后更斩杀了当麻在美国结识的好友Nancy。
SPEC宏大篇章自此拉开序幕，决定世界命运的重大事件也进入了倒计时……

经过长时间的休整，治疗眼伤的濑文焚流（加濑亮 饰）终于随着当麻（户田惠梨香 饰）重返阔别已久的未详，只是此时来自公安部公安五课的市柳（でんでん 饰）和吉川（北村一辉 饰）握得实权，令濑文等人颇为气闷。与此同时，在市井算命的觉被一掌握瞬间移动能力的黑衣男子射杀，同时遇害的还有觉的保镖以及几名无辜市民。父母双双遇害而作为幸存者并且目击了黑衣人真实容颜的少女久远望（谷村美月 饰）便成为对方追杀的目标。为了保护小望，未详同仁通力合作，并持续追索黑衣人的真面目以及其背后的阴谋。在此期间，当麻也展示了其不为人知的SPEC。一场斗智斗勇的战斗拉开了序幕……

远离喧嚣的濑户内海，由于人口稀少和地处偏远等缘故，许多岛屿上没有任何医疗机构，当地人一旦患有疾病也得不到及时治疗。为了扭转这一局面，流动于各个小岛、为岛民们看病问诊的巡回诊疗船应运而生。经过长达半年的募集，诊疗船“海诊丸”终于迎来了青年医师濑崎航太（松田翔太 饰）。濑崎活泼轻浮，见到美女浑身发软，其言行令曾经当过不良少女的护士户神真子（武井咲 饰）极其反感。而他那不经意间流露出的医术和准确判断力，又让海诊丸的各位暗生倾佩。
船儿一路航行，每到一处小岛，航太总能第一时间锁定当地最漂亮的女子。对他来说，最好的归宿就是与美女成家，结束海诊丸的漂流生活。遗憾而搞笑的是，他的美梦似乎永远无法实现……