前人类和普通人类的人种战争已经到了白热化的阶段，野野村组长去世后，吉川（北村一辉 饰）、当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）等人聚在未详总部，苦苦思索J教授的真身。谁知就在当麻刚刚弄清真相的同时，警察医院内的成年和儿童SPEC持有者遭到残忍屠戮。愤怒的当麻无法抑制体内被封印的SPEC，她狂乱暴走，继而现身御前会议。在犹大、世界（向井理 饰）、润（大岛优子 饰）的见证下，法蒂玛第三预言实现了。恐怖刺眼的蘑菇云在上空升起，成千上万的八尺乌遮天蔽日，被欲望所支配与荼毒的世界迎来了毁灭时刻。
在命运的交叉点，当麻和焚流能否阻止世界的灭亡？

经过与一十一（神木隆之介 饰）的恶战，濑文焚流（加濑亮 饰）身受重伤，命几不保。在此期间，青池里子（栗山千明 饰）随女儿小润（森山树 饰）悄然离开医院；而各国政要的一次关于简单计划的秘密会议上，自称卑弥呼的日本代表抹杀所有人，他代表SPEC持有者正式向普通人类宣战。世态险恶的当下，濑文急急出院，和当麻纱绫（户田惠梨香 饰）一同调查青池母女的行踪。而野野村组长（龙雷太 饰）则独自行动，查找简单计划病毒疫苗的下落。新的SPEC持有者交替登场，残酷的杀戮却从未停止。关于前人类的秘密昭然若揭，惨烈浩大的人种战争即将拉开序幕……
本片为SPEC系列完结篇的前篇。

经过长时间的休整，治疗眼伤的濑文焚流（加濑亮 饰）终于随着当麻（户田惠梨香 饰）重返阔别已久的未详，只是此时来自公安部公安五课的市柳（でんでん 饰）和吉川（北村一辉 饰）握得实权，令濑文等人颇为气闷。与此同时，在市井算命的觉被一掌握瞬间移动能力的黑衣男子射杀，同时遇害的还有觉的保镖以及几名无辜市民。父母双双遇害而作为幸存者并且目击了黑衣人真实容颜的少女久远望（谷村美月 饰）便成为对方追杀的目标。为了保护小望，未详同仁通力合作，并持续追索黑衣人的真面目以及其背后的阴谋。在此期间，当麻也展示了其不为人知的SPEC。一场斗智斗勇的战斗拉开了序幕……

掌控日本国家未来的御前会议上，众要员商议着以猎杀SPEC持有者为目标的“SIMPLE PLAN”，神秘的法蒂玛第三预言亦被提及。数天后，暗中执行猎杀计划的政府成员突然于游艇上全员木乃伊化死亡。案件交由未详系的当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）负责。调查途中两人接到志村美玲（福田沙纪 饰）的求救电话，赶赴救援时与濑文的前同僚兼前恋人青池里子（栗山千明 饰）不期而遇。当麻将美玲带回未详系，原本已经死去的阳太/一十一（神木隆之介 饰）竟从容现身于她们面前。竭力压制着蠢蠢欲动的左手，当麻无力的目睹美玲匆忙留下“一定要阻止法蒂玛第三预言”的信息后被阳太带走。
在阳太的恶意煽动下，普通人类与SPEC持有者间的矛盾日益激化。身处两者夹缝之中，当麻对法蒂玛第三预言和人类未来的走向充满了迷惑。玛利亚、白衣教皇、左手持火之剑的天使……预言中的关键人物们若隐若现，黑暗降临的未来是否终将无法避免？