爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩·罗伯茨 饰）执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽·拉特 饰）。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯·米勒 饰）的帮助下，她们向阿卡迪亚之船进发……

爱丽丝（米拉·乔沃维奇 饰）被保护伞公司实验室复制，成了伊萨克博士（伊恩·格雷 饰）的研究标本。因为她体内的DNA可以对抗T-病毒，所以博士以此来提升僵尸的杀伤力。爱丽丝接到了人类的求救信号，但却中了奸计，几经拼杀，方才自救。她如释重负，然而在睡梦中，她却强烈地感受体内强大力量的召唤，显然保护伞公司实验室对她做了手脚。而且，伊萨克博士还给僵尸注入了人类血液，激活其人类的心智。僵尸变得更强大，根本无法被控制，他们残忍地杀害了实验室助手，被训练对付爱丽丝。3年后，地球成了不毛之地。内华达州的幸存者结成了同盟，爱丽丝也在其中，但是她不敢表露身份，因为实验室给了她超能力，同时也让她被迫做了间谍。爱丽丝被孤立，只有卡洛斯懂得她的苦衷，二人也因此陷入了暧昧之中……