《毒枭：墨西哥》第 2 季继续讲述米格尔·安赫尔·费利斯·加拉多的故事，他现在是墨西哥第一大贩毒集团（瓜达拉哈拉贩毒集团）的教父，一直在努力保持对各方势力的掌控，发展自己的帝国，在成为教父的路上不断调和所面对的背叛与牺牲。随着贩毒集团不同“广场”之间的摩擦加剧，费利斯对局势的掌控也随之减弱。同时，贩毒集团手上的血债（缉毒局探员奇奇·卡马雷纳之死）和腐败的政治家在墨西哥引发了一系列因果报应。由坚定的缉毒局探员沃尔特·布列斯林领导的“莱茵达行动”并不总是按常规出牌，且矛头直指费利斯·加拉多和他的心腹，进一步导致了贩毒集团的不稳定和动荡。

《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。
本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。
而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。

毒枭巴勃罗·埃斯科瓦尔浮出水面，哥伦比亚和美国的禁毒署探员发现他们要抓捕的这个大毒枭将不惜一切保护他建立起来的帝国。