为了侦破棘手案件，警方往往借助线人之手获取情报。然而在行动过程中，却常常有意无意置线人于危险之地。一年前，线人废噏（廖启智 饰）的悲惨下场让香港警察李沧东（张家辉 饰）的身心备受煎熬，表面的荣迁始终洗刷不掉铭刻其心中的罪恶感。而如今，他不得不再次与新的线人合作。这次，他找到了命运多舛的小混混何细鬼（谢霆锋 饰）。为了搭救身陷水火的妹妹，细鬼无奈接受了李沧东的任务，打入金行大盗华天（陆毅 饰）的团伙内部获取情报。
在细鬼的帮助下，警方掌握越来越多的证据，抓捕的罗网也渐渐收拢。与此同时，细鬼的境遇也愈加危险。一年前的悲剧似乎将再次重演，李沧东该如何选择……

丹尼（塞缪尔·杰克逊 Samuel L. Jackson 饰）是一名出色的谈判专家，屡立战功。当他的人生顺风顺水时，刹那间的转折让他措手不及。他的搭档发现警局内有人私吞公款，却在打算告诉丹尼实情时惨遭杀害，第一时间赶到现场的丹尼自然最大嫌疑人。当他确信是警局内有人要找他做替死鬼，百口莫辩之际，他铤而走险绑架了内务监察部检察官和其助手等人，想通过与警方的对话为自己洗刷罪名。
丹尼要求另一分局派出谈判专家来和自己对话，因为他清楚要谋害自己的人就在自己的局里。于是邻局的谈判专家史宾恩（凯文·史派西 Kevin Spacey 饰）奉命前来和丹尼谈判，史宾恩相信了丹尼，开始为他搜集证据。

陈国荣（成龙 饰）的所在那一组警察是警队精英，破案无数。阿祖（吴彦祖 饰）是总警师的儿子，却勾结了几个高官子弟( 蒋怡丶尹子维丶安志杰丶叶山豪)挑战警方。他们到银行抢劫，警钟敲响警察赶到时，就把阿荣及队员带进了一个早已设计好的空旷仓库里。警员都陷进了匪徒早已设计好的游戏程序里，残忍的被杀害，连阿荣女朋友可颐 （杨采妮 饰）的弟弟也被无法幸免。阿荣就此被停职，出于内疚也跟可颐分手了。 终日喝得烂醉的阿荣在酒吧遇到了阿锋（谢霆锋 饰），阿锋为了使阿荣振作起来，决定假扮警察告诉阿荣自己是上司派来要求得到阿荣协助翻案的新警员。 阿荣又遇到那群狠狠打击他的罪犯，与他们斗志斗勇，在警花莎莎（蔡卓妍 饰）的协助下知道匪徒当年的事件被编成了一部游戏，同时也知道了当年为何情报被泄漏的原因。

公关人员斯图（柯林•法瑞尔 Colin Farrell 饰）在外面瞒着妻子有一个秘密情人，为了躲避妻子的电话单检查，这天他又偷偷溜到街上公用电话亭准备打电话约会情人。不料，在他进入电话亭的一刹那，电话铃响了。虽然不知是谁打的电话，出于习惯，斯图拿起了听筒。
阴沉单调的男 声随即响起，警告斯图不要挂掉，否则将血溅街头！斯图当然没有理会这恶作剧般的警告，正要走出电话亭。这时，一声枪响，一名路人已经倒在地上。斯图吓得魂飞魄散，动也不敢动。
警察闻讯而来，然而他们对斯图的解释怎么也不相信，斯图还成了枪击案的主要嫌疑人。一时间，全城轰动，斯图的妻子和情人都闻讯赶来了……

津海禁毒大队长张雷(孙红雷 饰) 刚完成卧底任务，成功抓获一批体内藏毒的毒贩，却在医院碰见一名失控撞车受伤的蔡添明(古天乐 饰)。雷凭其敏锐职业嗅觉，判断蔡添明涉嫌制毒，遂查出已被炸成狼藉的制毒窝点。与此同时，粤江缉毒警察军、雄跟踪运送毒品原料的货车，一路来到津海。雷接应二人，得知此毒品原料来自大毒枭黎振标，而收货人正是蔡添明！ 面对犯罪事实，蔡添明供认不讳，更愿协助警方，诱捕黎振标，戴罪立功。以张雷为首的津海、粤江两地警员遂乔装买家与黎振标贩毒团伙展开一场危险博弈，同时，还要时刻提防蔡添明逃跑，斗智斗力！最终，张雷发现了黎振标的惊天秘密，更与蔡添明有着千丝万缕的关系，张雷惊觉这个为求活命，不惜出卖任何人的蔡添明，可能并不是自己的棋子，或许倒过来，是自己在他的棋盘上。未打响一枪，毒战早已拉开帷幕……

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。