明崇祯皇帝登基，大太监魏忠贤（金世杰 饰）与其阉党被锦衣卫剿灭。锦衣卫中以卢剑星（王千源 饰）、沈炼（张震 饰）和靳一川（李东学 饰）结拜三兄弟最为勇猛正直。老大卢剑星为了升官百户，二哥沈炼为替教坊司妓女周妙彤（刘诗诗 饰）赎身，三弟靳一川为摆脱师兄丁修（周一围 饰）的纠缠，决定接受东厂都督赵靖忠（聂远 饰）追杀魏忠贤的秘密行动。行动中三人遭到魏忠贤义女魏廷（朱丹 饰）带队阻拦，杀得血流成河，最终魏忠贤尸首被带回，卢剑星如愿以偿升官百户。本以为三人夙愿皆能实现，但没想到沈炼竟然隐瞒了一个天大的秘密，并且引起了大臣韩旷（赵立新 饰）的怀疑。此后三兄弟都面临着生命危险，沈炼终于说出真相但为时已晚，与一川相好的医馆女子（叶青 饰）和周妙彤都被牵连其中。面对危机，沈炼决意带着兄弟、爱人离开京城，朝廷腐朽混乱，小人物的命运将何去何从？

正德皇帝（张震）与其御妹无双（王菲）均厌倦了皇宫的单调生活，想偷偷溜出宫去看看外面的世界。无双女扮男装先行一步来到江南的梅龙镇，结识在此开店的阿龙（梁朝伟）阿凤（赵薇）兄妹后被阿龙喜欢上，她也爱上了阿龙。
无双身份暴露被带回皇宫时，正德皇帝微服来到梅龙镇，并在阿凤遭遇歹徒挑衅时拔刀相助，两人结识后经过一段日子相处产生感情。因无法忍受对阿龙的思念，无双再次从宫里逃回梅龙镇，四人在店中相会，并在误会尽除后私定终生，不料遭到太后的阻拦。