李小姐（马伊琍 饰），带着女儿过着单身生活。蓓蓓（吴越 饰），离婚后热衷跳探戈。格洛瑞亚（倪虹洁 饰），有钱有闲老公失踪。三个完全不同的女人因为老白（徐峥 饰）而产生了交集。上海爷叔老白自称杂家，专门教老年人画画。老白的好友老乌谈吐风趣，一生追逐浪漫。几顿饭局，让老白家的客厅成为了众人的聚会点。三女两男，在上海这座摩登之都里，凭借智慧、幽默过招，描摹出多样的市井烟火。

小有名气但利欲熏心的律师潘肖（徐峥 饰），凭借扎实的法律知识和巧舌如簧的庭辩技巧，成功帮盗捕国家珍禽阿拉泰隼并残忍杀害一名警察的西北盗猎团伙老大（多布杰 饰）洗脱罪名。老大承诺十天后付清余款，潘肖则要求对方用一辆红色轿车抵押。在此之后，他驾驶着新车踏上从西北荒漠返回大都会的路程。谁知路上险情不断，先是和一对开卡车拉茅草的哥俩（王双宝 & 巴多 饰）发生摩擦，导致人伤车损，接着又不慎撞飞一个似乎拦车求助的男子（黄渤 饰）。自知摊上人命的潘肖辗转来到一家专事不法勾当的黑店，并在此结识了受困于此的妓女（余男 饰）。与此同时，盗猎老大尾随其后，似乎另有凶险计划。
此时潘肖还没真正意识到，他前方是怎样一条充满凶险的旅途……

故事开始于2001年的山西大同，巧巧（赵涛 饰）和斌斌（廖凡 饰）相恋多年，巧巧一心希望能够和斌斌成家过安稳的生活，但斌斌身为当地的大佬，有着自己更高远的志向。一场意外中，斌斌遭人暗算危在旦夕，巧巧拿着斌斌私藏的手枪挺身而出救了斌斌，自己却因为非法持枪而被判处了五年的监禁。
一晃眼五年过去，出狱后的巧巧发现整个世界都发生了翻天覆地的变化，唯一不变的是她对斌斌真挚的感情。巧巧跋山涉水寻找斌斌的下落，但此时的斌斌早已经失去了往日的锋芒，而且身边已有了新的女友。身无分文的巧巧靠着自己的智慧摸爬滚打，终于为自己挣得了一片天地。

普通中年男子程勇（徐峥 饰）经营着一家保健品店，失意又失婚。不速之客吕受益（王传君 饰）的到来，让他开辟了一条去印度买药做“代购”的新事业，虽然困难重重，但他在这条“买药之路”上发现了商机，一发不可收拾地做起了治疗慢粒白血病的印度仿制药独家代理商。赚钱的同时，他也认识了几个病患及家属，为救女儿被迫做舞女的思慧（谭卓 饰）、说一口流利“神父腔”英语的刘牧师（杨新鸣 饰），以及脾气暴烈的“黄毛”（章宇 饰），几个人合伙做起了生意，利润倍增的同时也危机四伏。程勇昔日的小舅子曹警官（周一围 饰）奉命调查仿制药的源头，假药贩子张长林（王砚辉 饰）和瑞士正牌医药代表（李乃文 饰）也对其虎视眈眈，生意逐渐变成了一场关于救赎的拉锯战。
本片改编自慢粒白血病患者陆勇代购抗癌药的真实事迹。