20世纪90年代，中国一个偏僻落后的山村。在利益驱动下村民不惜卖血赚钱，却也将世纪绝症艾滋感染上身，生命以秒计算。老柱柱（陶泽如 饰）的长子赵齐全（濮存晰 饰），天良丧尽，他作为“血头”成为村里最先富起来的人，为此牺牲村民乃至家人也不悔改。心怀愧疚的老柱柱将染病并受到歧视的村民集中到废弃的小学统一照顾，一同前往的还有他的次子赵得意（郭富城 饰）。无人垂怜的死亡孤岛，病者在生命最后一刻还在心中贪欲的驱使下钩心斗角，令人全然看不到半点希望。在此期间，得意和堂兄弟小海（蔡国庆 饰）的媳妇琴琴（章子怡 饰）惺惺相惜，到互生爱意。本就饱受歧视的二人，此刻更成为背叛了全世界的恶人
生命一点点流逝，他们依旧全力奔跑，追逐渺小易逝的可悲幸福……

北方某小城市的大龄音乐女教师王彩玲（蒋雯丽）相貌丑陋，却因天生有一副唱歌剧的嗓喉，相当清高。不甘像周围人一样过平庸世俗生活的她，一心要将根扎在北京。钢铁厂工人周瑜迷上了在广播里献声的王，以拜师的名义对她展开追求，却间接令王爱上了其一心想去北京念美院但屡考屡败的表弟黄四宝（李光洁），然而黄只当王是自己苦闷精神世界的知音。后来，黄因为认为这段纯洁关系被王玷污去了深圳，周对王的再度追求也不了了之。
在王以为自己再也无法从身边找到志同道合者时，自小迷恋芭蕾、被旁人视作异类的胡老师（焦刚）走进她的生活，但胡以悲剧将自己与世俗生活作了断将追梦的王进一步打击，伤心之时，她从父母身上发现一直不愿与之握手的世俗生活也有美的一面。这时，自称身患癌症去日无多的高贝贝（张瑶）找到王，想让王助她去北京参加青年歌手比赛，王犹豫一番，决定帮她圆梦，但高的故事原是杜撰。王走到人生的十字路口时，和以前从不正眼相看的邻居（董璇）成了朋友，而在结束了与她的短暂友谊后，王以自己的方式和世俗生活言和。

段小楼（张丰毅 饰）与程蝶衣（张国荣 饰）是打小儿一起长大的师兄弟，两人一个演净，一个饰旦，配合天衣无缝，一出《霸王别姬》更是誉满京城。为此，两人约定合演一辈子《霸王别姬》。但两人对戏剧与人生关系的理解有着本质的不同，段小楼深知戏非人生，程蝶衣则是人戏不分。
段小楼在认为该成家立业之时迎娶了名妓菊仙（巩俐 饰），程蝶衣认定菊仙是勾引了段小楼，使段小楼做了叛徒。自此，三人围绕一出《霸王别姬》生出的爱恨情仇随着时代风云的变迁不断升级，终酿成悲剧。