迪恩（威尔 史密斯 Will Smith 饰）是一个家庭生活和美、前途一片光明的黑人执业律师。圣诞节前夕，迪恩遇到了一位久未谋面的朋友。从此，迪恩的生活发生了天翻地覆的变化。原来这位友人将一张记录了某个位高权重的人谋杀国会议员整个过程的光盘放进了迪恩的袋子！可怜的迪恩在毫不知情的情况下，被NSA中的害群之马严密监视，并被施加了各种各样的压力，甚至无端遭到了谋杀前女友雷切尔的起诉。迪恩迫于无奈之下，只得只身展开了逃亡、追查幕后真凶之路。

2012年，人类被不知名病毒感染，纽约成为一座空城。Robert Neville（Will Smith 饰）是为军方服务的科学家，也是对病毒有免疫力的幸存者。白天，他带着狗Sam在街道上寻找食物，用广播寻找幸存者，在实验室里研究治愈病毒的方法；晚上，他只能躲在屋子里，因为那些感染病毒而没有死亡的人们，成为了“夜魔”只能夜晚出来活动，丧失理智，会攻击所有的人。
某天，Sam也感染病毒死去，Robert Neville陷入了前所未有的孤独。当他准备和“夜魔”们同归于尽的时候，另外一个幸存者Anna(Alice Braga 饰)救了他。Anna相信山上的隔离区还有幸存者，但是固执的Robert Neville却坚持守在纽约。
又一个晚上，“夜魔”攻击Robert Neville的住所，此时他的研究已经获得成功，但是只有坚持到天亮，人类才能得以延存。