毒枭康素差（刘青云 饰）一直带着手下张建行（郭富城 饰）从事毒品交易，新加入的成员欧志远（古天乐 饰）也因一次意外与两人有了过命交情，三人情同手足。康素差在香港的贩毒生意被警方查处后带团队逃到金三角发展，却意外发现身边藏有卧底。此刻，是敌是友，一片茫然。

毒品市场维持四分天下的格局已久，但自从地藏与墨西哥大毒枭跨境合作扩展势力，再加上一连串黑吃黑的动作，毒界变得风声鹤唳。另一方面，因儿时亲眼目睹父亲被毒品所毁而嫉毒如仇的慈善家兼金融巨子余顺天，正悬赏一亿歼灭香港最大毒贩，此举在社会上引起轩然大波。警员林正风本致力搜证拘捕地藏，毒贩却因巨额悬赏导致人身安全受威胁，他在执行保护毒贩的任务时深感无奈，但又被余顺天的出价所诱惑，陷入黑白正邪的心理挣扎。原来，余顺天和地藏有不可告人的同门关系，一场天地对决一触即发。

　　马昊天（刘青云 饰）、 苏建秋（古天乐 饰） 和张子伟（张家辉 饰）是从小一起长大的好兄弟，三人长大后都为警队扫毒科效力。为扫除国际毒贩，阿秋抛家舍业在贩毒集团里做卧底已有时日，迟迟不能过正常人生活，让他极为烦躁心情低落，大哥兼上司阿天和探员兄弟子伟常常劝解，“捉住最后一个大毒枭他就能归队”！ 　　然而，事情在最后一刻还是没有转机，警队高层要阿秋继续跟进，放长线钓大鱼，阿秋深感不满和挫败。最后说定，三兄弟一起赴泰国抓捕最大毒枭八面佛（卢海鹏 饰），帮阿秋解脱。未想，八面佛动用军队袭击警察，危急时刻要阿天在阿秋和子伟两兄弟中选择一个带走，另一个只能被推进池塘喂鳄鱼。阿天进退两难，手心手背，然而他做的决定却已经注定了这场“扫毒”行动得代价，被放弃的是否能够死里逃生，被留下的是否会感恩戴德，做选择的又能否心安理得？天地之大谁能做到不问恩仇！