复仇者联盟以及随后影响深远的纽约之战，让外星人和超能力者不再是坊间传说的秘密。纽约之战过后，世界格局即将重新洗牌，野心家们则蠢蠢欲动，神盾局面临前所未有的挑战。在此危急关头，一度传闻死于纽约的特工菲尔·科尔森探员（克拉克·格雷格 Clark Gregg 饰）“复活”，吸纳了身怀绝技的格兰特•沃德（布雷特·道顿 Brett Dalton 饰）、梅琳达·梅（温明娜 Ming-Na Wen 饰）、莱奥·菲兹（伊恩·德·卡兹泰克 Iain De Caestecker 饰）、盖玛·西蒙斯（伊丽莎白·亨斯屈奇 Elizabeth Henstridge 饰）以及来自黑客构成的民间团体涨潮组织的斯凯（科洛·本内特 Chloe Bennet 饰）加入进来。
他们以一己凡人之力，投入到各种匪夷所思且疑云重重的危险事件的调查中去……

11岁时，艾伦（格兰特·古斯汀 Grant Gustin 饰）的母亲离奇死亡，而他的父亲则被当成了凶手。之后，警探乔（杰西·马丁 Jesse L. Martin 饰）收留了孤苦伶仃的艾伦，在乔的耳濡目染之下，成年后的艾伦成为了一名CSI鉴证分析员，在此过程中，他一直没有放弃过对于母亲真正死因的调查。 艾伦十分迷恋科学家哈里森（汤姆·加瓦那 Tom Cavanagh 饰）所研究的粒子加速器，然而，一场意外让加速器发生了爆炸，艾伦被击中陷入了昏迷。九个月后，终于苏醒的艾伦惊讶的发现自己体内产生了神奇的变化，因此而获得了特殊能力。随着时间的推移，艾伦开始明白，这个世界上，还有很多和自己一样拥有超能力的人存在，而保护市民的安全成为了他新的责任和任务。

上一季中，铁面具人的真实身份终于曝光。据称Tom Cavanagh在（The Flash）第三季中仍然是常规演员，这意味着某种形式的Harrison Wells（无论他来自哪个地球）依然在剧中存在。考虑到Barry Allen改变了历史，剧情可能朝漫画《Flashpoint》的方向发展，下面这种可能性极大：反闪电侠从未杀死地球1的Harrison Wells及其妻子，Harrison Wells将以最原始的方式出现。

ABC已续订《神盾局特工》第四季。

潦倒颓废的艾迪·莫莱（布莱德利·库珀 Bradley Cooper 饰）是一个丢掉了工作，缺乏灵感的作家。许久不联系的前小舅子给他一种正处在试验阶段的药物--NZT。服用一次之后艾迪发现自己精力充沛，思维清晰，行动敏捷，甚至能在瞬间把一些平时不易留意的细节和信息重新组合和整理并得出推论。等他再一次去找小舅子却发现他已被人谋杀，屋里一片狼藉，紧跟着是一群杀手的追杀。死里逃生的艾迪终于发现了这款名为NZT的新药物能使人发挥大脑100%的能力。借助NZT，艾迪重获灵感并进入上流社会，但大获成功之余也有致命的作用：身体不适和失控的情绪。而此时埃迪已不能离开这种药，这使他进入了一个黑暗领域，而杀手也在暗处监视他……

突如其来的寂静笼罩了地球。这事实上比噪音更加可怕。有一会儿，什么也没有发生。
巨大的飞船一动不动地挂在空中，覆盖了地球上的每个国家。
在黯然退场之前，地球首先被改造成了最终极的声音重放器件，这是有史以来建造过的最伟大的播音系统。但伴之而来的不是演奏会，不是音乐，没有开场号曲，而仅仅是一条简短的信息。
“地球人，请注意了。”一个声音说，这声音堪称完美，仿佛来自四声道系统，完美得无懈可击，失真度低得能让勇敢的男人洒下眼泪。
“这里是银河超空间规划委员会。诸位无疑已经知道，银河系边远地区的开发规划要求建造一条穿过贵恒星系的超空间快速通道，令人遗憾的是，贵行星属于计划中预定毁灭的星球之一。毁灭过程将在略少于贵地球时间两分钟后开始。谢谢合作。”