纵横江湖二十年的黑帮大佬任因久（梁家辉 饰）树敌无数，因此屡遭他人暗算，并得知有人要在24小时内取他性命。任因久即刻以“江湖告急”的名义，传令召开江湖大会，势必找出谁要害他。

金三角湄公河上，一处被称为“鬼门关”的河段，两艘来自中国的商船遭到不明身份之人的枪击袭击。未过多久，泰国军方召开新闻发布会，指责中国商船贩卖毒品。虽然发布会宣称船员全部逃亡，但是十三具遭受残忍杀害的中国船员尸体很快被人发现。这起胆大妄为的案件令中国警方大为震惊，云南省缉毒总队队长高刚（张涵予 饰）受命带特别行动小组前往泰国，并与情报员方新武（彭于晏 饰）合作接洽。根据现有资料显示，这件案子由盘踞在金三角的大毒枭糯卡所为。糯卡贪婪残忍，胆大包天，是湄公河流域上一颗惊扰运输安全的毒瘤。为了将这个恶棍绳之于法，中国、老挝、缅甸开展了三国联合巡逻，集中对糯卡的制毒窝点进行扫荡。而高刚等人也深入最危险境地，与丧失人性的贩毒分子进行惨烈对决……
本片根据真实事件改编。

从警十七年之久的王伟业（吴彦祖 饰），因为童年和家庭的原因，内心极度不安的他同时秉持着绝对的正义感，以致于其待人接物过程中矫枉过正，与同事交流多有不畅。在驻守急诊室的某个夜晚，伟业为某个急需稀有血型的重伤患者输血，谁知对方是作恶多端的银行抢劫团伙鬼王党的头目韩江（张家辉 饰）。伟业因此受到同事的谴责，而不久后韩江还偷偷溜走，旋即率领同伙犯下滔天大案，伟业的同事更在交火中火焚而亡。人在做，天在看，彪悍跋扈的韩江也从没想过自己会被欲望无情吞噬。另一方面，伟业的精神状况愈加令人堪忧，他拒绝接受心理辅导，宛如鬼魅一般执着地追踪韩江的同伙。
他见证着背叛与杀戮，也坐视内心强大信念的轰然垮塌……

过气香港拳王程辉（张家辉 饰），在拳坛没落后，沉迷赌博，负债累累，为躲避追债人，逃亡澳门。在合租房中，程辉遇到了一对母女，这名母亲（梅婷 饰），患有精神病，小女孩（李馨巧 饰）不但要上学还要照顾妈妈。程辉和小女孩很投缘，两人时常扮成小动物，排演小品，逗小女孩的妈妈开心。
与此同时，富二代林思齐（彭于晏 饰）遭遇家庭变故，他的父亲（高捷 饰）生意失败，变得一无所有，整日在酒吧糜烂。为了鼓励落魄的父亲重新开始生活，林思齐报名参加了MMA。为此，他在一家拳击俱乐部报名，在这里，他认识了正在俱乐部打工的程辉，并拜他为师，学习拳击。
经过几个月学习，林思齐在MMA中连胜几场，成为新拳王。随即，又遭遇了另一位高手（安志杰 饰）的挑战，林思齐负伤退赛。同时，追债人找到程辉，打斗中，不小心伤害了梅婷母女。为此，程辉深感内疚，不想再连累别人，便开始重新训练综合格斗技能，希望在MMA中赢得比赛，得到奖金偿还赌债。
在MMA中，程辉以四十多岁的高龄挑战拳击，不被人看好。而他遭遇的对手，正是打败徒弟林思齐的新拳王安志杰……

飞虎队督察Mike（王敏德）被下放到环境复杂的红番区后，成为一群散漫的生番警察的领导，这群人中尤其烂鬼东（黄秋生）最让他头痛，此人曾殉私让其杀了人的黑帮好友Roy（张耀扬）潜逃，初来乍到时，Mike吃尽他带头搞的苦头。Roy的心腹图钉华（谭耀文）借大佬潜逃坐上第一把交椅，接收了包括女人YoYo（周海媚）在内的Roy的一切“财产”，成为Mike等人眼中的头号敌手。
Mike为找图钉华犯罪证据监视YoYo时，与之生出真情。偷渡回港的Roy得知被Mike戴了绿帽子后，气急败坏欲找Mike报仇，不想被图钉华一刀劈死。烂鬼东得知好友死讯后立时大怒，独自一人闯入图钉华老巢，刑警即可变作野兽。

为了侦破棘手案件，警方往往借助线人之手获取情报。然而在行动过程中，却常常有意无意置线人于危险之地。一年前，线人废噏（廖启智 饰）的悲惨下场让香港警察李沧东（张家辉 饰）的身心备受煎熬，表面的荣迁始终洗刷不掉铭刻其心中的罪恶感。而如今，他不得不再次与新的线人合作。这次，他找到了命运多舛的小混混何细鬼（谢霆锋 饰）。为了搭救身陷水火的妹妹，细鬼无奈接受了李沧东的任务，打入金行大盗华天（陆毅 饰）的团伙内部获取情报。
在细鬼的帮助下，警方掌握越来越多的证据，抓捕的罗网也渐渐收拢。与此同时，细鬼的境遇也愈加危险。一年前的悲剧似乎将再次重演，李沧东该如何选择……