历经千辛万苦，唐僧（吴亦凡 饰）、孙悟空（林更新 饰）、猪八戒（杨一威 饰）、沙僧（巴特尔 饰）这支取经团队朝着最终的目标持续前进，然而这一过程中他们不仅忍饥挨饿，还矛盾频生，似乎随时都有分裂的危险。尤其法师念念不忘死去的段小姐（舒淇 饰），而这件事也成为他和悟空之间矛盾和争吵的根源。在摆脱了蜘蛛精的纠缠后，师徒四人来至充满童趣的比丘国。比丘国王（包贝尔 饰）精神错乱，如同孩子般喜怒无常。国师九宫真人（姚晨 饰）将师徒迎进王宫，虽百般叮咛，却仍引出不少的乱子，甚至还揪出了藏在宫中的狡猾妖怪。
冒险仍在继续，师徒间的危机一触即发……

孙悟空（周星驰）护送唐三藏（罗家英）去西天取经路上，与牛魔王合谋欲杀害唐三藏，并偷走了月光宝盒，此举使观音萌生将其铲除心思，经唐三藏请求，孙悟空被判五百年后重新投胎做人赎其罪孽。
五百年后孙悟空化身强盗头头至尊宝。当遇见预谋吃唐僧肉的妖怪姐妹蜘蛛精春三十娘（蓝洁瑛）和白骨精白晶晶（莫文蔚）时，因为五百年前孙悟空曾与白晶晶有过一段恋情，至尊宝与她一见钟情，但因菩提老祖将二人妖怪身份相告，至尊宝仍带领众强盗开始与二妖展开周旋，过程中，白晶晶为救至尊宝打伤春三十娘，自己也中毒受伤，为了救白晶晶，至尊宝去找春三十娘，遭白晶晶误会，绝望自杀，至尊宝开始用月光宝盒以期使时光倒流。

白手起家的富豪刘轩（邓超 饰）新拍下了一块地皮，并联合了女强人李若兰（张雨绮 饰）使用恐怖的声纳技术驱赶鱼类，用于填海造地。人鱼一族长期居住在附近区域的海里，为了继续生存，带头大哥章鱼八哥（罗志祥 饰）派出了美人鱼珊珊（林允 饰）“色诱”刘轩，准备刺杀。没想到珊珊在卧底过程中与刘轩暗生情愫，一次次破坏暗杀计划，而李若兰却在准备一个更丧心病狂的邪恶计划……