莫比亚斯博士身患一种罕见的血液疾病，命不久矣的他决心找到治疗方法，拯救其他同病的患者。为此，他孤注一掷试图根除疾病。然而他很快便会发现，治愈方法可能比疾病本身更加可怕……

在费了九牛二虎之力好不容易打败了神秘客之后，蜘蛛侠彼得·帕克（汤姆·赫兰德 Tom Holland 饰）却被濒死之际的神秘客揭露了真实身份。随后主流媒体对超能力者滥用权力造成普通平民生活无数困扰的行为大加挞伐，一时间彼得的生活乱作一团，甚至影响到了 MJ（赞达亚 Zendaya 饰）和好朋友内德（雅各布·巴特朗 Jacob Batalon 饰）的生活。备受困扰的彼得找到了奇异博士（本尼迪克特·康伯巴奇 Benedict Cumberbatch 饰），希望对方施展一条能够让世人忘记他真实身份的咒语。谁知乱中出错，这条咒语将其他宇宙中认识彼得·帕克的人陆续带来，其中包括章鱼博士、绿魔、沙人等其他蜘蛛侠的死对头。担心这些“对手”回到各自宇宙后迎来灭亡的命运，彼得决定拯救他们，却无意中带来让他无法承受的因果……