故事发生在一个所有哺乳类动物和谐共存的美好世界中，兔子朱迪（金妮弗·古德温 Ginnifer Goodwin 配音）从小就梦想着能够成为一名惩恶扬善的刑警，凭借着智慧和努力，朱迪成功的从警校中毕业进入了疯狂动物城警察局，殊不知这里是大型肉食类动物的领地，作为第一只，也是唯一的小型食草类动物，朱迪会遇到怎样的故事呢？
近日里，城中接连发生动物失踪案件，就在全部警员都致力于调查案件真相之时，朱迪却被局长（伊德瑞斯·艾尔巴 Idris Elba 配音）发配成为了一名无足轻重的交警。某日，正在执勤的兔子遇见了名为尼克（杰森·贝特曼 Jason Bateman 配音）的狐狸，两人不打不相识，之后又误打误撞的接受了寻找失踪的水獭先生的任务，如果不能在两天之内找到水獭先生，朱迪就必须自愿离开警局。朱迪找到了尼克，两人联手揭露了一个隐藏在疯狂动物城之中的惊天秘密。

在这个世界上，存在着能够永生不死的人类，即使遭到致命的重创，也会在短时间内迅速恢复，人们称之为“亚人”。永井圭（宫野真守 配音）是一名平凡的高中生，某日，一场车祸让他亚人的身份曝光，随即遭到了有关政府部门的高价通缉，在曾经的好友海斗（细谷佳正 配音）的帮助下，永井圭踏上了永无止境的逃亡之路。
途中，永井圭结识了同为亚人的佐藤（大冢芳忠 配音），佐藤想将永井圭纳入自己暗中组建的亚人团体之中，敏感的永井圭却发现了佐藤隐藏极深的真实面目和目的。亚人一直遭到政府的迫害和残酷研究，因此佐藤企图通过一系列恐怖袭击活动来夺回属于亚人的权利，永井圭则投靠了亚人管理委员会的户崎（樱井孝宏 配音），在他的带领下对抗强大的佐藤。在亚人和人类之间，一场充满了硝烟和鲜血的战争即将拉开序幕。