从地球诞生之初，一种奇怪的生物便出现在这颗蓝色的星球上。他们不断进化、蜕变，终于成为我们所熟悉的小黄人的模样。小黄人们毕生寻找邪恶的老大，以成为他的部属为荣，但是千百万年来的努力最终化成一场空。经历了一段长久的沉寂，名叫凯文的小黄人决定再度上路，他带着热爱音乐的斯图尔特、成事不足败事有余的鲍勃，漂洋过海来到了1968年的美国。三个小家伙偶然听说奥兰多即将召开“恶人大会”，于是忙不迭地赶了过去，并且阴差阳错成为女魔头斯嘉丽·杀人狂（桑德拉·布洛克 Sandra Bullock 配音）的随从。很快斯嘉丽交给他们一个任务，那就是窃取英国女王的王冠。
不知轻重的小家伙们笑嘻嘻地出征，等待他们的将是前所未有的大冒险……

不知何年，妖界大乱。新妖王对前代势力痛下杀手，更誓要对前妖后腹中的孩子斩尽杀绝。妖后一行躲避追杀来到地处大山深处的永宁村，偏巧遇到捉妖天师霍小岚（白百何 饰）和罗刚（姜武 饰）。一番混乱过后，妖后自知气数将尽，遂将妖蛋放入永宁村保长宋天荫（井柏然 饰）的腹中保存。是夜，小岚所属的天师堂掌门人葛千户（钟汉良 饰）率领手下血洗永宁村，天荫不得已随小岚逃亡。时机成熟，萝卜妖怪胡巴降生人间。在接下来的旅途中，小岚和天荫对彼此的了解不断加深，而胡巴也终于成为他们中间最不可割舍的重要存在。
战争仍在继续，人和妖的界限日渐模糊……