1979年，昆仑山发生神秘生物骸骨，由胡八一（赵又廷 饰）率领的探险队深入昆仑山腹地，寻找有关古生物遗迹的更多秘密，却不料在这个过程中遭到不同神秘生物的轮番攻击，并意外坠入九层妖塔，除胡八一外，一行人生死成谜。
胡八一退伍后回到北京，重逢了发小王凯旋（冯粒 饰），并在神秘人（李晨 饰）与科考队（凤小岳、唐嫣、李光洁 饰）两股力量的夹缝中重新踏上了探寻未知文明的征程，途中与Shirley杨（姚晨 饰）邂逅，熟识的面孔唤醒了他身处探险队那段日子的记忆。此行凶险，在还没来得及搞清楚Shirley的真实身份之际，胡八一、Shirley、王胖子率领一行人便在王子墓、石油小镇等地遭到不明生物的轰炸，这里所发生的一切再度指向九层妖塔，而这次等待他们的，将是一个尘封已千年的未解之谜……

重案组刑警吴英雄（赵又廷 饰）在拯救客机后成为警界明星，出演各种警队宣传片风光无两。是日，海港城陷入突然危机，高铁、跨海大桥等交通要道突发连环爆炸，吴英雄在追索嫌凶过程中与东区分局刑事侦查组刑警陈真（林更新 饰）结为搭档，又再度重逢被逼做人肉炸弹的通缉犯徐达夫（黄渤 饰）。原来，一号为“夜行者”的神秘组织绑架了徐达夫等通缉犯的家属，逼迫他们作为人肉炸弹将海港城通向外界的各通路炸毁，使海港城变为孤城，以释放生化病毒，执行毁灭城市的“枯草计划”。吴英雄和陈真为解救徐达夫妻子杜小晴（关颖 饰）并阻止枯草计划，与鉴识官蓝西英（张钧甯 饰）、黑鹰队成员黄世楷（修杰楷 饰）等人向夜行者发起挑战。