十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊（张哲瀚 饰）侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。

1884 年，周莹跟着养父周老四来到关中，输光钱财的周老四将周莹卖到沈家当丫头。周莹逃跑时躲进吴家东院大少爷吴聘的轿中，颇具商业头脑的周莹得到了吴蔚文的赏识，被获许留在吴家。沈星移怀疑沈家大少爷被吴聘暗杀，出手将其打伤。为救昏迷的吴聘，周莹嫁入吴家冲喜。吴聘身亡，吴家处 境困窘，周莹决定要重振吴家东院。 周莹入股陕西织布局，却遭受了朝廷反对洋务运动势力的打击，陕西机器织布局面临重建。为救深陷牢狱的周莹，吴家交出陕西机器织布局的所有股份以及与洋商的生丝合同换得周莹一命。出狱后的周莹重燃斗志建立泾阳布厂，吴家产业再次有了新起色。庚子国难，周莹用自己的方式担起了吴家大业的重振之风，又引领了动荡时局的改革之路。

孝明年间，山河动荡，武林黑暗。隐姓埋名的侯府公子左卿辞，以江湖游医身份，在两月之期内，寻找一卷遗失的山河图，由此结识了易容盗贼飞寇儿。飞寇儿背景神秘，为给师父苏璇盗药不慎曝光身份，竟是正阳孽徒——苏云落。

正阳掌门金虚真人号令武林，抓捕苏云落。左卿辞为救苏云落，不惜身陷江湖风波。此时危机频发，侯府满门遭到权臣威宁侯陷害，左卿辞不得不卷入家国乱局。苏云落与之一同抽丝剥茧，翻出一段江湖秘史，更由此牵连出一段十年前的朝堂真相。

江湖相知，庙堂对峙，一为光明筑道，一为黑暗破局。 他与她明明触手可及，却永隔一寸相思......