故事发生在1926年的纽约，彼时，麻鸡们对魔法师的抵制达到了最高峰，由玛丽露所领导的反魔法组织活动频繁。与此同时，街头巷尾之中时时发生的种种灾难意外让魔法世界的存在离暴露仅有一线之隔，整个魔法部陷入了空前紧张的气氛之中。 就在这个节骨眼上，环游世界进行着研究神奇魔法动物之行动的魔法动物学家纽特·斯卡曼德抵达了纽约，他随身携带的魔法手提箱里，装着几十种他一路营救的魔法动物们，而他的一举一动，均处于隶属于魔法部的前傲罗蒂娜的监视之下。一场意外中，麻鸡雅各布误拿了纽特的手提箱，并且放出了藏在箱子里的魔法动物，为此，纽特、蒂娜、雅各布和蒂娜的妹妹奎妮不得不踏上了寻找魔法动物的旅途。

霍金（埃迪·雷德梅恩 Eddie Redmayne 饰）和简（菲丽希缇·琼斯 Felicity Jones 饰）相识于一场舞会上，两人初次见面交谈甚欢，颇有一番相见恨晚的意味。之后，霍金大胆的邀请简参加舞会，二人以此为契机，陷入了热恋之中。
不幸的是，一次昏迷令霍金被确诊患上了罕见的肌萎缩性侧索硬化症（ALS），医生坦言他只剩两年的生命，被病魔折磨的霍金陷入了抑郁之中，然而简并没有因此而抛弃他，恰恰相反，几经波折之后，两人踏入了婚姻的殿堂，简还为霍金生下了一个活泼可爱的孩子。霍金的身体迅速的虚弱下来，与此同时，他在学术研究上却取得了一个又一个成就。为了照顾霍金，简心甘情愿成为了他“背后的女人”，但是，这也恰恰成为了两人幸福婚姻里的第一道裂缝。