1958年，新疆，两个骑骆驼的女人，唐妻和身怀六甲的疯妈，并肩而行，迎接她们的，是两段截然不同的命运……
1976年，南部一个边远的小山村，李东方（房祖名 饰）的母亲因为一双鞋子疯掉，成为疯妈（周韵 饰），终日疯疯癫癫，一天，李东方无意发现疯妈发疯的真相……
1976年，一所大学里，晚上在操场放电影，有女人声称被人“摸屁股”，梁老师（黄秋生 饰）阴差阳错成为嫌疑犯，有人开始在暗中帮他洗脱嫌疑……
1976年，老唐（姜文 饰）和唐妻（孔镱珊 饰）下放到李东方所在的小山村。老唐天天和村里的孩子们一起上山打猎，逍遥自在，唐妻备受冷落之下，准备寻找自己新的生活……
若干年的纠葛，从茫茫戈壁上的相遇开始，早已冥冥注定。

该片改编自莫言1986年发表的两部中篇小说《红高粱》和《高粱酒》。因为一匹骡子，“ 我奶奶”九儿（巩俐饰）的父母要她嫁给一位拥有一座酒坊的50岁麻风病人。九儿乘坐花轿出嫁时，在途中被一名强盗拦截。其中一名抬轿男子余占鳌（姜文饰）打退了强盗，九儿因而和他开始相互喜欢。3天后九儿回乡探望父母 。抬轿男子突然从高粱田里冲出来，抢走了九儿。他们在高粱田野外交合。九儿回到酒坊的时候发现麻风病的丈夫死了，“ 我奶奶”撑起李家的烧酒作坊，不久余占鳌正式成为 “我爷爷”，并独创酿制好酒十八红的方法。抗日战争期间，“我爷爷”和“我奶奶”连手谱写了一曲悲歌。