距上一次的冒险已经过去11个年头，转眼间安迪（约翰·莫里斯 John Morris 配音）变成了17岁的阳光男孩。这年夏天，安迪即将开始大学生活，他必须将自己的房间收拾整齐留给妹妹。此前，伍迪（汤姆·汉克斯 Tom Hanks 配音）与巴斯光年（蒂姆·艾伦 Tim Allen 配音）等玩具一直期待安迪再和他们玩耍，但是随着岁月的流逝，他们被冷落在箱子里很久了。安迪十分珍惜这些童年的玩伴，于是准备将他们收在阁楼。谁曾想，妈妈却把玩具们当作废物扔到街道上。玩具们误解了安迪，于是愤然出走，宁可被捐赠到阳光之家幼儿园。
伍迪尽力劝解大家，却收效甚微，只得独自黯然离开。巴斯光年他们原本以为将重新回到往昔的快乐时光，不料却陷入一场阴谋之中……

　　我们不知道，在那样的世界里住着那样一群怪物。他们长相滑稽，却必须装作狰狞。因为，在夜深的时候，他们要悄悄的出现在孩子的衣橱里，吓唬刚刚甜美睡去的宝宝。一切，只因为他们是怪物电力公司的员工，而孩子的尖叫，则是怪物王国发电的全部能量。怪物们害怕孩子，却又必须让孩子尖叫。在怪物的国度里，他们都是为全民造福的英雄。
　　毛怪苏利文（约翰•古德曼）是怪物公司最出色的员工，业绩总是摇摇领先，他吓哭的小孩儿不计其数。他与搭档大眼怪麦克（比利•克里斯托）很受大家的爱戴。一次偶然，毛怪不小心把一个两岁的小女孩阿布（玛丽•吉布斯）带回了怪物世界，引起了极大的恐慌，调皮可爱的阿布把这些可怕的怪物吓的人仰马翻。警方在追捕阿布，而坏蛋亨利（詹姆斯•柯博）也计划利用阿布进行他改革工厂的邪恶计划。
　　另一方面，在与阿布相处的过程中，毛怪渐渐对她产生莫名的情愫，甚至因此被放逐野外。可是一切都不能抵挡毛怪拯救女孩的信念，为了阿布，毛怪踏上了艰险的旅程……