1760年的利物浦码头，科林斯夫妇正带着年幼的巴纳巴斯登上开往新大陆的船，前去扩张科林斯家族帝国。16年后，巴纳巴斯（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）长大成人，继承了家族产业，坐拥科林伍德庄园。女巫安琪莉可（伊娃·格林 Eva Green 饰）投怀送抱，而巴纳巴斯却心系善良姑娘乔赛特（贝拉·希思科特 Bella Heathcote 饰），无情地拒绝了女巫。女巫恼羞成怒，对两人施行毒咒，乔赛特香消玉损，而巴纳巴斯则变成了一只永远的吸血鬼被封在棺中。两个世纪后，一个施工队无意间挖开了棺木，巴纳巴斯回到庄园准备东山再起时，却发现曾经属于自己的科林斯港已经变成了女巫的天使海湾，良民们被她统治长达200年之久，地位难以撼动。身为吸血鬼的巴纳巴斯能否夺回家族产业，击碎女巫的谎言呢？与此同时，一位长相酷似昔日爱人乔赛特的年轻女孩也鬼使神差地来到了科林斯港……
本片改编自20世纪60年代于ABC电视台播出的一档肥皂剧，讲述了吸血鬼巴纳巴斯·科林斯与狼人、女巫、僵尸等非人类生物在各个时空间的冒险经历。

18世纪的路易斯安娜州，丧失妻女痛不欲生的庄园主路易（布拉德·皮特 饰）遇上了吸血鬼莱斯塔特（汤姆·克鲁斯 饰），被其施法变成吸血鬼。路易心存人性，不愿意吸血杀人，靠吸食动物的血为生，而莱斯塔特则一心要把路易斯教导成一个真正的吸血同类。
在新奥尔良，路易禁不起诱惑吸了小女孩克萝迪娅（克尔斯滕·邓斯特 饰）的血，而莱斯塔特则不顾路易斯的反对把克萝迪娅也变成了吸血鬼。三个人组成了一个奇特的家庭。
几十年过去了，克萝迪娅开始怨恨莱斯塔特剥夺了他真正的人生，她设计杀死了莱斯塔特，和路易周游世界，过着既像父女、又像情人的生活，寻找同类，也寻找着自身存在的意义。
在巴黎，他们遇上了以阿蒙（安东尼奥·班德拉斯 饰）为首的一群吸血鬼，聚居在剧院地下，过着和他们迥然不同的生活，阿蒙给了路易许多教导，想成为路易的新伙伴，为此，路易和克萝迪娅之间出现了裂痕，最终，酿成了无可挽回的悲剧。
1988年，路易斯返回了新奥尔良，向一个年轻记者马洛伊（克里斯琴·斯莱特 饰）讲述了自己的经历，讲述了吸血鬼长生不死背后的哀伤，不料，马洛伊在听完之后却被深深地吸引，一个新的吸血鬼的故事，将由此开始。