骠叔（董骠 饰）在电视台当新闻主播，一家五口都靠他糊口，生活拮据。妻子骠婶（沈殿霞 饰）十分热衷买六合彩，总期待着有中奖的一天。
他们每天都梦想自己能变成富人，搬到宽大的屋子居住。他们终于中了六合彩头奖，本来一家人想好好利用这一笔横财，没想到他们存放巨款的银行突然倒闭了。更祸不单行的是，他们变富人的消息招来了恶手——他们的小女儿被绑架了，全家人着急得不得了。他们又变回了穷人，该如何拯救至亲呢？

黑帮老大“校长”想金盆洗手，却被女友小嫂和手下阿一( 吴庆哲 饰)出卖，并遭到追杀。“校长”将自己瑞士银行的密码告诉了孙女小雨，并给了她两张半截的美钞，声称关键时刻寄出，能得到江湖传奇人物神枪手和智多星的保护。 阿一为了获得“校长”的巨款与境外的老大钟胜一（曾志伟 饰）合作，杀死了“校长”，并四处寻找小雨的下落；警方派出了菜鸟警官王小飞（方力申 饰）保护小雨，小雨也寄出了求救信。于是，智多星（黄秋生 饰）和神枪手（吴镇宇 饰） 重出江湖，他们除了要和阿一斗智斗勇之外，还要时时警惕来自身边的危险……

远在贵州崇山峻岭间的金沙驿站破破烂烂，人烟罕至。驿丞石仪咆（吴宗宪 饰）和卜得辽（雪村 饰）、曾武了（吴孟达 饰）终日无所事事，或靠打猎或靠说冷笑话打发时光。这一日，仪表不凡的玉树（高虎 饰）和馨馨（林心如 饰）到达驿站，接着押解要犯的官差也随后抵达。各色人等相继云集驿站，石仪咆兴奋之余却不知杀机四伏。
原来明朝嘉靖年间，奸相严嵩把持朝纲，陷害忠良，祸国殃民。时有御史张应龙（韩震华 饰）屡次参劾严嵩，反糟奸相憎恨，陷罪乌有，发配边陲。为庸除后患，严嵩密令心腹于此地杀害张应龙。张之女馨馨为救父亲跟随至此。一场大战在所难免……